Циклоспорин

29 Июля в 11:03 945 0


Циклоспорин (Ciclosporinum)
Иммунодепрессивное ЛС, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот
Капс. 25 мг; 50 мг; 100 мг
Р-р для приема внутрь 0,1 г/мл
Конц. д/инф 50 мг/мл

Механизм действия

Молекулярный механизм действия — связывание с цитоплазматическим белком (17 Kda циклофилон), обладающим пептидил-пропил-цис-транс изомеразной активностью. Комплекс циклоспорин-циклофилин специфически и конкурентно связывается и ингибирует кальциневрин (серин/треонин фосфатаза). Это приводит к подавлению транскрипционной активности "ранних" генов цитокинов — в первую очередь ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, CD40L, ГМ-КСФ, ФНО-а, ИФН-у. Блокирование этих цитокинов приводит к подавлению активации Т-лимфоцитов, а следовательно Т-клеточного иммунного ответа. Действует на лимфоциты обратимо.

Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток. Не обладает цитотоксической активностью, синтез медиаторов, регулирующихся другими генами и пути клеточного метаболизма не нарушаются. Кроме того, циклоспорин подавляет дифференцировку и программированную гибель (апоптоз) Т-лимфоцитов, способствуя тем самым развитию толерантности.

Фармакокинетика

Абсорбируется из ЖКТ в кровь не полностью, и степень всасывания может меняться. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, илеус). Биодоступность — 30%, увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2—9 раз выше, чем в плазме). Связывается с белками крови 90% (преимущественно с липопротеинами). Распределяется главным образом вне кровяного русла; присутствует в плазме — 33—47%, в лимфоцитах — 4— 9%, в гранулоцитах — 5—12%, в эритроцитах — 41—58%. Сmax достигается через 1,5—3,5 ч после перорального приема. Т1/2 — 19 ч у взрослых и 7 ч — у детей, независимо от дозы или пути введения. Секретируется с грудным молоком.

Метаболизируется печенью, ферментом Р450 ЗА, в меньшей степени гастроинтестенальной системой, почками. Описано по крайней мере 25 метаболитов, многие из которых биологически активны и токсичны, но в меньшей степени, чем сам циклоспорин. Выводится с желчью; почками — 6% введенной пероральной дозы 0,1% — в неизмененном виде).

Показания

■ Ревматоидный артрит (тяжелые формы активного течения в случаях, когда классические медленно действующие противоревматические ЛС неэффективны или их применение невозможно).
■ Аутоиммунные заболевания: эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия не дает результата или приводит к тяжелым побочным эффектам), увеит Бехчета (с репидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку; атопический дерматит (в тяжелой форме, в случаях, когда показана системная терапия); нефротический синдром (в стадии ремиссии, стероид-зависимая и стероид-резистентная форма); псориаз (тяжелое упорное течение, недостаточный ответ на системное лечение).
■ В комбинации с другими иммуносуппрессивными ЛС и глюкокортикоидами — для профилактики реакции отторжения при пересадке костного мозга, почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы.
■ Болезнь "трансплантат-против-хозяина" (профилактика и лечение), отторжение трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).
■ Тяжелое нарушение функции почек.
■ Артериальная гипертензия.
■ Злокачественные новообразования.

Предостережения

■ помнить, что пациенты, получающие циклоспорин, менее подвержены инфекциям по сравнению с теми, которые получают другие иммунодепрессанты;
■ определяя дозы циклоспорина, дающие достаточный иммунодепрессивный эффект, для пациентов, перенесших пересадку печени, необходимо применять специфические моноклональные антитела или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител;


■ при развитии артериальной гипертензии начать гипотензивное лечение.

С осторожностью назначают:
■ при приеме потенциально нефротоксичных ЛС (ацикловир, аминогликозидные антибиотики, ципрофлоксацин, амфотерицин В).

Взаимодействия

Взаимодействия Циклоспорина

Побочные эффекты

■ ЖКТ — анорексия, тошнота, рвота, диарея; панкреатит, боли в животе, гепато-токсичность (повышение трансаминаз, билирубина).
■ ЦНС — тремор, головная боль, парестезии, эпилептический синдром, гиперестезия, мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия; энцефалопатия, нарушение зрения, нарушение сознания, нарушение движений.
■ Аллергические реакции — кожная сыпь, (острый респираторный дистресс-синдром, изменения артериального давления, тахикардия, "приливы" крови к коже лица и верхней части грудной клетки, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях — шок), возникновение которых связано с полиоксиэтилированным касторовым маслом, входящим в состав концентрата для инфузий.
■ Мочевыделительная система — нефропатия (часто бессимптомная, инерстициальный фиброз с клубочковой атрофией, гематурия).
■ Система кроветворения — анемия; тромбоцитопения, на фоне микроангиопатической гемолитической анемии и почечной недостаточности — гемолитический уремический синдром, аритмии.
■ Сердечно-сосудистая система — повышение АД (часто бессимптомное, особенно у пациентов после пересадки сердца),
■ Обмен веществ — гипомагниемия, гиперкалиемия, гиперлипндемия.
■ Другие реакции — лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи; гиперплазия десен (кровоточивость, гиперчувствительность, расширение); гипертрихоз; повышенное чувство усталости, жжение в кистях рук и ступнях ног; увеличение массы тела; дисменорея, аменорея; бронхоспазм; слабость.

Способ применения и дозы

В/в (капельно) по 150—350 мг 1 р/сут. Правила приготовления и введения инфузионного раствора: концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20—1:100 физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы и вводить в течение примерно 2—6 ч.
Внутрь по 75—500 мг 2 р/сут
Максимальная разовая доза: 0,5 г
Максимальная суточная доза: 1 г
Средняя суточная доза у детей: 6 мг/кг

Если при монотерапии циклоспорином не удается достичь желаемого эффекта, возможно комбинирование с малыми дозами глюкокортикостероидов, внутрь. Если через 3 мес лечения положительного эффекта не наблюдается, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения, дозу следует медленно уменьшить до минимальной эффективной.

При увеличении уровня креатинина более чем на 30% необходимо уменьшить дозу ЛС на 0.5—1,0 мг/кг/сут в течение 1 мес. При снижении уровня креатинина на 30% продолжить лечение ЛС. При сохранении 30% увеличения концентрации креатинина прекратить лечение. При снижении содержания креатинина на 10% по сравнению с базальным уровнем возобновить лечение.

Передозировка

Симптомы: нарушение функции почек.

Лечение: симптоматическая терапия. Циклоспорин практически не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Необходимо снижение дозы на 25— 50% у пациентов, у которых на фоне лечения отмечается повышение АД, рост уровня креатинина (более чем на 30% от исходного значения). При невозможности проконтролировать побочный эффект или в случае тяжелого нарушения функции почек ЛС отменяют.

Синонимы

Веро-Циклоспорин, Имуспорин, Консупрен, Панимун Биорал, Р-Иммун, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклоспорин, Циклоспорин Гексал, Циклоспорина раствор 100 мг/мл.

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
  • 19.07.2013 5231 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4336 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4287 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология