Циклоспорин А. Побочные эффекты

10 Июня в 16:20 1100 0


По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь в отношении развития инфекционных осложнений и злокачественных новообразований (P. T. Kurki, 1992).

В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений, наиболее тяжелым из которых является поражение почек.

Поражение почек

ЦсА проявляет так называемую функциональную нефротоксичность, приводящую к увеличению концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков, ведущей к снижению почечного кровотока, четко коррелирует с дозой препарата и обычно не сопровождается явными морфологическими нарушениями. У больных аутоиммунными заболеваниями, получающих ЦсА в дозе не более 5 мг/кг/день, нарушение функции почек, как правило, обратимо.

Однако иногда при гистологическом исследовании почек обнаруживается так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, а при длительном лечении (6-12 мес.) — интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но в ряде случаев ведут к развитию хронической почечной недостаточности.

Артериальная гипертензия

ЦсА вызывает зависимое от дозы повышение диастолического АД в среднем на 2-3 мм рт.ст. при дозе 2.5 мг/кг/день и на 5 мм рт.ст. при дозе 5 мг/кг/день. АГ развивается у 5-15% больных, ее частота не существенно различается у больных, получавших ЦсА по 2-3 мг/кг/день и по 5 мг/кг/день. Обычно АД повышается в течение первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих заболеваниями, которые сами предрасполагают к развитию АГ. После отмены препарата АД, как правило, быстро нормализуется.

Хотя ЦсА и не рекомендуется назначать больным с длительной неконтролируемой АГ, ее развитие не является абсолютным противопоказанием к использованию ЦсА и отмене препарата, так как АД может нормализоваться на фоне гипотензивной терапии и при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора при лечении АГ являются антагонисты кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не влияют на фармакокинетику ЦсА.

Злокачественные новообразования

При пересадке почки частота лимфопролиферативных заболеваний у больных, леченных ЦсА, составляет 0.4%, в то время как частота других типов злокачественных новообразований (например, аденокарцином) не увеличивается. Среди 3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями, получавших ЦсА, развитие лимфом описано в 5 случаях (3 случая, вероятно, не связаны с ЦсА). Таким образом, частота лимфопролиферативных опухолей при аутоиммунных заболеваниях, леченных ЦсА, очень низкая и колеблется от 0.14 (5 случаев) до 0.05 (3 случая). Имеются данные о том, что отмена ЦсА приводит к обратному развитию опухоли.

Другие побочные реакции

К другим побочным реакциям относят гипертрихоз, гиперплазию слизистой полости рта, парестезии, тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренную гипербилирубинемию, анемию. Обычно они развиваются через несколько дней после начала лечения ЦсА и затем исчезают, несмотря на продолжение лечения или после отмены ЦсА.

Инфекционные осложнения развиваются очень редко. Частота инфекций у больных, длительно леченных ЦсА, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.

Не связанные с поражением почек побочные реакции являются причиной отмены ЦсА у 3-4% больных псориазом и с нефротическим синдромом и у 21%— PA, главным образом в связи желудочно-кишечными расстройствами.

FK-506

FK-506 (Tacrolimus; Fujisawa Pharm.) — природный иммуносупрессивный агент, относящийся к макролидным антибиотикам, изолированный из грибка Streptomyces tsukubaensis, имеющий следующую брутто-формулу: С44Н69NO12хН2О (мол. масса 822 kD).

Механизм действия

Хотя FK-506 отличается по структуре от ЦсА и связывается с другим типом цитоплазматических лигандов (белок с мол, массой 12 kD, относящийся к семейству иммунофилинов), оба препарата проявляют сходную иммуносупрессивную активность, связанную с подавлением кальцийзависимой активации транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 проявляет свою активность в значительно меньших (примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При введении FK-506 вместе с ЦсА наблюдается аддитивный эффект (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992).

В опытах in vitro было показано, что FK-506 подавляет секрецию или экспрессию иРНК различных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у Т-лимфоцитами (J. Anderson и соавт., 1992; M. J. Tocci и соавт., 1989) и ИЛ-1 макрофагами (N. Keicho и соавт., 1991), а также ИЛ-6 синовиоцитами, полученными от больных PA (E. Sugiyama и соавт. 1994). Препарат предотвращает развитие артрита, индуцированного коллагеном типа II у крыс и мышей (C. Arita и соaвт. 1990; N.Inamura и соавт., 1988), и других экспериментально индуцированных аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, увеит и аллергический энцефалит) (Macleod А. М. и Thompson A. W., 1991).


Клиническое применение

В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе, увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.

V. Aldo и соавт. (1994) использовали FK-506 для лечения 7 больных псориатическим артритом, резистентным к МТ. В 5 случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов. FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в среднем 12.8 мес. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.

Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.

Рапамицин

Рапамицин (Sirolimus; Wyeth-Ayerst Res.) — макролид, изолированный Streptomyces hygroscopicus (S. N. Sehgal и niaao.,  1975), подавляющий отторжение трансплантата. Имеет следующую брутто-формулу: C57H79NO73

Механизм действия

Рапамицин по структуре напоминает FK-506 и связывается с тем же самым внутриклеточным белком с мол. массой 12 kD, относящимся к классу иммунофилинов. Несмотря на это, препараты имеют разный механизм действия. В отличие от FK-506 рапамицин подавляет не кальций-зависимые, а посттрансляционные этапы активации Т-лимфоцитов в GI-фазе клеточного цикла (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992) и в отличие от ЦсА и FK-506 не оказывает действия на транскрипцию и секрецию цитокинов, а подавляет зависимую от цитокинов или факторов роста активацию Т-хелперов (В. Е. Brier и соавт., 1990; D. J. Henderson и соавт., 1991), а также рост и дифференцировку некоторых клеток.

Рапамицин является антагонистом FK-506 в отношении иммуносупрессивного действия и проявляет синергическую активность с ЦсА. Имеются данные о том, что рапамицин более эффективно ингибирует пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, чем ЦсА, влияя на те стадии Т-клеточной активации, которые резистентны к ЦсА (B. D. Kahan и соавт., 1991). Предполагается также, что возможной точкой приложения рапамицина является ингибиция фосфорилирования тирозиновых остатков p34cdc2 киназы и p70S6 киназы в S-фазе клеточного цикла (W. G. Morice и соавт., 1993; C. J. Kuo и соавт.,
1992).

Рапамицин подавляет развитие аутоиммунного процесса при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного склероза) (R. B. Martel и соавт., 1977) и у NOD (модель сахарного диабета) (W. L. Baeder и соавт., 1992). Кроме того, рапамицин значительно снижает интенсивность клинических и лабораторных проявлений у мышей MRL/MpJ/lpr/lpr (модель СКВ) (L. Warner и соавт., 1994). Имеются данные о том, что рапамицин способен подавлять развитие коллагенового артрита, усиленного введением бактериального суперантигена (J. Zimmerman и соавт., 1994).

Рапамицин может модулировать Т-клеточные, макрофагальные и В-клеточные иммунные реакции, в том числе ингибирует Т-клеточную активацию и пролиферацию, уменьшает количество "double negative" Т-клеток, восстанавливает синтез ИЛ-2, ингибирует синтез IgG В-лимфоцитами и продукцию ИЛ-1. Недавно было показано, что рапамацин подавляет активацию преимущественно Тh2-клеток (N. Ferraresso и соавт., 1994).

Эти данные свидетельствуют о целесообразности испытания препарата при лечении аутоиммунных ревматических заболеваний.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5216 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4324 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4278 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология