Тенидап. Механизм действия

10 Июня в 16:48 1106 0


Тенидап (Pfizer Central Research, Groton, CT), который в настоящее время зарегистрирован под торговым названием ENABLEX, проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и США. Тенидап представляет собой натриевую соль [5-хло-3.2-дигидро-3 (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1Н-индол-1 карбоксимида], обладает оригинальной химической структурой, отличающейся от таковой других известных противовоспалительных препаратов (I. G. Otterness и соавт., 1989).

Механизм действия

Вначале препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и 5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M. Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными противоревматическими средствами и ГК.

Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6 и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками гепатомы (Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-Ь и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами, индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994), тенидап ингибирует Т-клеточную пролиферацию, индуцированную анти-CD3, и ИЛ-2 и подавляет уровень иРНК ФНО-а и ИФ-у.

С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани, в том числе деградацию хряща (J. T. Dingle и соавт., 1993), резорбцию костной ткани (A. M. Al-Humidan и соавт., 1993), потерю протеогликана культивируемыми клетками хряща (W. D. Blackburn и соавт., 1993), а также стимулировать синтез протеогликана хондроцитами (W. D. Blackburn и соавт., 1993).

Тенидап в отличие от НПВС сильно ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов за счет взаимодействия с медиаторами активации латентной формы фермента — гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами (W. D. Blackburn и соавт., 1991) и в отличие от НПВС ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам (U. Kyan-Aung и соавт., 1993). В других исследованиях было показано, что на фоне лечения тенидапом отмечается снижение уровня иРНК стромелизина и в меньшей степени коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМ) в синовиальной ткани больных PA (J.-P. Pelleitier и соавт., 1993; B. H. Litman и соавт., 1994).

По мнению авторов, этот очень важный, с точки зрения патогенеза тканевой деструкции эффект тенидапа обусловлен подавлением синтеза ИЛ-1 и ФНО, регулирующих продукцию металлопротеиназ и ТИМ на претрансляционном уровне. О способности тенидапа подавлять активность металлопротеиназ свидетельствуют данные, полученные на модели экспериментального артрита у собак (J. C. Fernandes и соавт., 1994). Оказалось, что терапевтические концентрации тенидапа эффективно уменьшают образование остеофитов, зону поражения хрящевой ткани и гистологические признаки синовиального воспаления, что ассоциируется со снижением активности коллагеназы и стромелизина.

При этом диклофенак не проявлял подобной активности. Эти данные говорят о потенциальной эффективности тенидапа при остеоартрозе у человека. Следует отметить, что все перечисленные выше эффекты тенидапа, продемонстрированные в опытах in vitro, проявлялись в очень низких (терапевтических) концентрациях и не были связаны с общим подавлением синтеза белка и снижением жизнеспособности клеток.



Противовоспалительная активность тенидапа была продемонстрирована на нескольких моделях экспериментального артрита. По данным W. Van den Berg и соавт. (1989), тенидап зависимым от дозы образом подавляет клеточную инфильтрацию пораженного сустава и предотвращает деструкцию хондроцитов на модели антигениндуцированного артрита. При адъювантном артрите у крыс тенидап (как и дексаметазон, но не ЦФ) подавляет развитие острого и хронического воспаления, что коррелирует со снижением уровня СРБ (I. G. Ouerness и соавт., 1991).

L. D. Loose и соавт. (1993) обобщили результаты 4 независимых исследований, в которых сравнивалось влияние тенидапа (40-120 мг/день), напроксена (1000 мг/день) и плацебо на концентрацию СРБ у больных РА. Длительность испытания варьировала от 2 до 24 недель. Во всех 4 исследованиях отмечено снижение концентрации СРБ у больных, леченных тенидапом, статистически более значимое по сравнению с больными, получавшими напроксен и плацебо. Этот эффект был заметен уже через неделю от начала приема препарата и сохранялся 6 мес. Через 24 нед. снижение уровня СРБ коррелировало с уменьшением концентрации другого ОФБ, сывороточного амилоидного белка А (САБ) и СОЭ. Эти результаты подтверждают точку зрения об особенностях фармакологической активности тенидапа.

Ранее было показано, что снижение концентрации ОФБ наблюдается только при использовании ГК или базисных противоревматических препаратов, но не НПВС (C. Menkes, 1993). Установлено, что нормализация концентрации СРБ ассоциируется с уменьшением темпов прогрессирования суставной деструкции, снижением частоты эрозий в суставах и клиническим улучшением (M. A. Van Leeuwen и соавт., 1993). По данным J. D. Sipe и соавт. (1992), тенидап в отличие от НПВС обладает способностью подавлять продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами человека, который, как уже отмечалось, является основным цитокином, индуцирующим синтез ОФБ.

Сходные результаты получены B. H. Littman и соавт. (1993), которые в 12-недельном испытании сравнивали действие тенидапа (120 мг/день) и пироксикама (20 мг/день) на уровень СРБ, ИЛ-6 в сыворотках больных РА. Оказалось, что прием тенидапа, но не пироксикама, приводит к снижению уровня СРБ, САБ, ИЛ-6 и нормализации СОЭ. Аналогичная динамика концентрации СРБ, САБ, ИЛ-6 и СОЭ на фоне 24-недельного курса тенидапом выявлена A. R. Kraska и соавт. (1993). Примечательно, что близкий эффект был достигнут в группе сравнения — у больных, леченных пироксикамом в сочетании с плаквенилом, но не у больных, получавших только пироксикам.

Молекулярные механизмы действия тенидапа на клетку, приводящие к ингибиции синтеза цитокинов, являются предметом интенсивных исследований. Установлено, что тенидап, являясь слабой органической кислотой, обладает способностью диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и длительное снижение рН цитоплазмы (pHi) и подавление транспорта анионов (вход CL- и обмен CL-/HC03-) в различных клетках (C. A. Gabel и соавт., 1993; D. McNiff и соавт., 1994).

Известно, что закисление цитоплазмы и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО и ГМ-КСФ и др.). Показано, что подавление анионного транспорта тенидапом приводит к ингибиции АТФ-индуцированного высвобождения ИЛ-1 b из макрофагов, стимулированных ЛПС (R. Laliberte и соавт., 1994). Предполагается, что эти эффекты тенидап может проявлять не во всех тканях, а только в условиях определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно эти условия могут создаваться в зоне развития воспаления.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют o том, что тенидап дает некоторые иммунные эффекты, нехарактерные для большинства НПВС и напоминающие действие базисных противоревматических препаратов.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5218 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4326 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4278 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология