Сульфасалазин в ревматологии. Механизм действия

10 Июня в 15:59 2392 0


Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями; является единственным базисным препаратом, специально разработанным для лечения РА.

Фармакологические свойства

Сульфасалазин нерастворим в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке. Большая часть препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий происходит его расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также подвергается печеночной рециркуляции.

Пик концентрации в плазме достигается через 3-5 ч, период полувыведения составляет 6-17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой в виде N продукта, 50% — выделяется с каловыми массами. Сульфапиридин появляется в плазме через 4-6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем экскретируется с мочой.

Механизм действия

Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен. В ряде клинических и экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные противовоспалительные и иммунные эффекты препарата.

Механизмы действия сульфасалазина

  • Антипростагландиновая активность, подавление 5-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (C. L. Hawkey и соавт., 1983; O. H. Nielsen и соавт., 1987)
  • Подавление образования супероксидных радикалов и гипохлорной кислоты активированными нейтрофилами (О. Агиота и соавт., 1987; J. Williams и соавт., 1989; T. Pullar и соавт., 1987))
  • Ингибиция хемотаксиса нейтрофилов (J. M. Rhode и соавт., 1981).
  • Подавление митогениндуцированной бласттрансформации лимфоцитов in vltro (P. Sheldon и соавт., 1988: S. Cormer и H. Jasin, 1988) и in vivo (коррелирует с клинической эффективностью) (A. Samanta и соавт., 1992)
  • Подавление активации В-лимфоцитов и синтеза IgM РФ (S. Comer и H. Jasin, 1988; F.Imal и соавт., 1991)
  • Локальная иммуномодулирующая активность в кишечнике (M. Fujiwara и соавт., 1990)
  • Антифолатное действие (C. L. Baum и соавт., 1981)
  • Подавление естественной цитотоксичности (M. N. Aparicio-Pages и соавт., 1990)
  • Подавление синтеза ИЛ-1-подобных субстанций моноцитами человека (L. Remving и соавт., 1990); подавление синтеза ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а лейкоцитами человека, стимулированными ЛПС (A. Gronberg и соавт., 1994)
  • Подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами (G. Calin и соавт., 1994)
Имеются данные о важной роли воспалительных и иммунопатологических процессов в кишечнике и нарушений кишечной флоры в развитии РА и серонегативных артритов (A. W. Segal и соавт., 1986; I. Bjarnason и соавт., 1984; P. J. Rooney и соавт., 1986). Предполагается, что один из механизмов действия сульфасалазина при артритах связан с локальным противовоспалительным, иммуномодулирующим и антимикробным действием. По мнению P. Sheldon и соавт. (1988), эффект сульфасалазина реализуется в первую очередь за счет воздействия на перемещение лимфоцитов в лимфоидную ткань тонкой кишки.



Действительно, хотя сульфасалазин обладает способностью подавлять митогенстимулированную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, этот эффект достигается только при использовании супратерапевтических доз препарата (P. J. Sheldon и соавт., 1988). Показано, что высокая концентрация сульфасалазина, обнаруживаемая в тонкой кишке, подавляет активность как В-, так и Т-лимфоцитов; в то время как сывороточный уровень сульфасалазина значительно ниже, и в такой концентрации он оказывает действие только на В-лимфоциты (D. P. M. Symmons и соавт., 1988; S. S. Comer, H. E. Jasin, 1988; F.Imai и соавт., 1991).

По данным L. Kanerud и соавт. (1994), у больных РА в процессе лечения сульфасалазином отмечается снижение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, экспрессирующих у/б ТКР в биоптатах тонкой кишки, что отражает локальный иммуномодулирующий эффект препарата. У здоровых добровольцев, иммунизированных инактивированной противогриппозной вакциной, на фоне приема сульфасалазина развивается супрессия системного и кишечного гуморального иммуногенспецифического иммунного ответа. Это коррелировало со способностью сульфасалазина ингибировать индуцированное вакцинацией увеличение концентрации ИФ-у в плазме. (L. Klareskog и соавт., 1994).

В опытах in vitro было показано, что сульфасалазин зависимым от дозы образом подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а) периферическими мононуклеарными клетками человека, стимулированными ЛПС (A. Gronberg и соавт., 1994). Важные результаты получены при изучении механизмов антипростагландиновой активности сульфасалазина. По данным G. Calin (1994), сульфасалазин, в отличие от НПВС и ГК не обладает способностью ингибировать активность двух ключевых ферментов, участвующих в образовании ПГ, — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Это свидетельствует о том, что антипростагландиновые эффекты сульфасалазина связаны с ингибицией других ферментных систем арахидонового каскада или подавлением клеточных стимулов, ведущих к активации этих ферментов. A. Calin и соавт. (1994) недавно обнаружили, что сульфасалазин подавляет синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами, стимулированными фитогемагглютинином.

 Интересно, что основные метаболиты сульфасалазина (сульфапиридин и 5-аминосалициловая кислота) не проявляли подобной иммуномодулирующей активности. Совсем недавно C. Maple и соавт. (1995) обнаружили, что лечение сульфасалазином больных активным РА сопровождается выраженным снижением концентрации в сыворотке растворимых молекул адгезии (Е-селектина и Р-селектина), что можут указывать на существование еще одной точки приложения активности препарата.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5203 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4304 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4266 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология