Препараты золота в ревматологии

09 Июня в 18:45 1284 0


Препараты золота используются в лечении больных РА с 1929 г. и рассматриваются как одно из наиболее эффективных средств терапии этого заболевания (D. A. Gordon, 1989).

К препаратам золота относят несколько лекарственных форм. В России широко применяется отечественный препарат кризанол, представляющий собой масляную суспензию кальций-ауротиопропанолсульфата, а за рубежом наиболее популярен миокризин (myochrysine) — натриевая соль ауротиояблочной кислоты. Оба препарата предназначены для внутримышечного введения, являются водорастворимыми и серосодержащими веществами. Кризанол содержит 33.5% металлического золота, а миокризин — 50%.

Существует препарат золота для перорального приема — ауранофин, представляющий собой триэтилфосфорное соединение с содержанием золота 25%. Особенностью ауранофина является низкая абсорбция (25% от принятой дозы), мономерная форма, жирорастворимость, слабое взаимодействие с сульфгидрильными группами.

Фармакологические свойства

После парентерального введения золото наиболее активно накапливается в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток золото локализуется в ядре, митохондриях и лизосомальной фракции. У больных РА золото обнаруживается во многих тканях, в наиболее высокой концентрации — в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%), реже — в других органах (N. L. Gottlieb и соавт., 1972). В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно 50% от сывороточного. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном, чем в невоспаленном синовиуме.

Фармакокинетика препаратов золота изучена главным образом на примере миокризина.

Установлено, что после однократного введения 50 мг препарата его уровень в сыворотке достигает максимума — 700 мкг/дл — через 2 ч., а период полувыведения препарата равен 7 дням. Через 6-8 нед. после еженедельного введения концентрация золота в сыворотке стабилизируется на уровне 300400 мкг/дл. При введении 50 мг в 3-4 нед. в качестве поддерживающей дозы концентрация золота в сыворотке составляет 75-125 мг/дл. После приема ауранофина (6 мг/день) его уровень в сыворотке постепенно нарастает в течение 3 мес., а затем выходит на плато.

Около 40% внутримышечно введенного миокризина быстро выводится из организма, 70% — с мочой, 30% — с каловыми массами. При приеме ауранофина адсорбируется примерно 25% золота. Выведение ауранофина более полное, чем парентеральных препаратов: 95% с каловыми массами, 5% с мочой. Степень задержки золота в организме зависит от ряда факторов, в том числе от дозы, частоты и лекарственной формы. У больных, получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60%, а при ежемесячном введении — только 20%. При приеме ауранофина задерживается менее 30% препарата.

В настоящее время возник интерес к изучению фармакологической активности сульфгидрильных компонентов препаратов золота. Показано, что при еженедельном введении миокризина его меркаптосукцинатный компонент быстро исчезает из плазмы, 60% обнаруживается в моче на следующий день после введения препарата. У экспериментальных животных меркаптосукцинат обнаруживается в почках, печени, селезенке, легких, мышцах и коже (E. Jellum и E. Munthe, 1982).

При изучении фармакокинетических параметров было установлено, что клиническая эффективность кризотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Однако, по данным атомно-абсорбционной спектрометрии, развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота (M. Heath и соавт., 1988).


Механизм действия

Несмотря на длительную историю применения препаратов золота в ревматологии, механизмы, обеспечивающие его терапевтическую эффективность, остаются не ясными. Между тем фармакологические эффекты препаратов золота, зарегистрированные in vitro и in vivo, весьма многообразны.

Фармакологические эффекты препаратов золота

  • Подавление роста микроорганизмов
  • Подавление митоген-индуцированного синтеза IgM РФ (N. J, 0lsen, H. E. Jasin, 1988)
  • Подавление митоген/антиген-индуцированной пролиферации лимфоцитов (P. E. Lipsky, M. Ziff, 1977; D. E. Grisword, 1985)
  • Уменьшение инфильтрации синовиальной ткани Т- и В-лимфоцитами (M. Rooney и соавт.,
  • 1989)
  • Стимуляция (низкие дозы золота) или ингибиция (высокие дозы) синтеза ИЛ-1 макрофагами (V. A. Danis и соавт., 1990)
  • Ингибиция ИЛ-1-стимулированной пролиферации фибробластов (T. Matsubara и M. Ziff, 1987)
  • Усиление синтеза растворимого антагониста ИЛ-1 (M. Shingu и соавт., 1995)
  • Подавление хемотаксиса нейтрофилов, фагоцитоза, деактивация синглетного кислорода (Р. Но и соавт., 1978; A. G. Mowat, 1978; J. Jesop и соавт., 1973; M. Hart и соавт., 1985; E. J. Corey, 1987)
  • Гипогаммаглобулинемия с селективным дефицитом IgA и IgG (F. Guillemin и соавт., 1987)
  • Уменьшение экспрессии молекул адгезии (ECLAM-1, VCAM-1 и Е-селектин) (M. Corkill и соавт., 1991)
  • Подавление пролиферации ЭК и неоваскуляризации (R. Saura и соавт., 1994)
  • Снижение активности протеолитических ферментов (N. Penneys и соавт., 1974)
  • Ингибиция миелопоэза (J. A. Hamilton, 1993)
  • Инактивация C1 комплемента
Показано, что моновалентные препараты золота in vitro подавляют активность аденилатциклазы в мембранах нестимулированных и стимулированных форсколином Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о возможной роли цАМФ в реализации иммуномодулирующих эффектов кризотерапии (M. B. Lazarevic и соавт., 1992). Полагают, что не только сама молекула золота, но и солевой компонент некоторых препаратов может обладать противовоспалительными свойствами.

Известно, что миокризин быстро диссоциирует в организме, после чего золото связывается с сульфгидрильными группами белков, а свободная натриевая соль ауротиояблочной кислоты (меркаптосукцинат) частично накапливается в тканях (E. Jellum и соавт., 1980). Отсутствие корреляции между концентрацией золота в крови и терапевтической эффективностью препарата позволило высказать предположение о том, что сам меркаптосукцинат может обеспечивать противовоспалительную активность миокризина (S. R. Rudge и соавт., 1984; E. Jellum и соавт., 1982).

По данным P. M. Newman и соавт. (1994), меркаптосукцинат имитирует некоторые эффекты миокризина, в частности проявляет способность подавлять экспрессию молекул адгезии ЭК. Предварительные результаты свидетельствовали об эффективности меркаптосукцината при PA (E. Munthe и E. Jellum, 1983), хотя в дальнейшем другие авторы не подтвердили эти данные (S. R. Rudge и соавт., 1988). Полагают, что механизм действия как миокризина, так и меркаптосукцината на экспрессию молекул адгезии связан с их способностью увеличивать уровень цАМФ в ЭК.

Препараты золота в очень низких концентрациях in vitro снижают число миелоидных костномозговых колоний. Это может приводить к уменьшению образования зрелых моноцитов и гранулоцитов и тем самым к снижению их поступления в воспаленный сустав (J. A. Hamilton и N. Williams, 1985; 1987).

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология