Препараты золота в ревматологии. Побочные эффекты

09 Июня в 21:28 1184 0


На фоне парентерального введения солей золота побочные реакции в среднем наблюдаются у трети больных с колебаниями от 5 до 80% (D. A. Gordon, 1993). При этом частота и спектр побочных эффектов парентеральных препаратов и ауранофина существенно различаются, Например, поражение слизистых и некоторые другие тяжелые осложнения, наблюдаемые при введении внутримышечном введении препаратов, реже встречаются при приеме ауранофина (J. R. Ward и соавт., 1983). Прервать лечение из-за токсических реакций вынуждены около 30% больных, леченных парентеральными препаратами золотом, и только 5%, принимающих ауранофин.

Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к развитию некоторых токсических реакций на фоне кризотерапии. Протеинурия и тромбоцитопения чаще наблюдаются у носителей HLA-DR3: относительный риск протеинурии составляет 32, тромбоцитопении — 9.

Побочные эффекты кризотерапии (по D. A. Gordon, 1993)

Побочный эффект

Парентеральные препараты золота

Ауранофин

Поражение кожи и слизистых оболочек:



дерматит/стоматит

+++

+++

зуд

+++

+++

алопеция

++

+

крапивница

++

+

трофические изменения ногтей

++

+

хризиазис/пигментация фотосенсибилизация

++

+

++

+

Нарушение костномозгового кроветворения:



лейкопения

++

++

тромбоцитопения

++

++

эозинофилия

+++

++

лимфоцитопения

+

++

апластическая анемия

++

+

Нарушение функции почек:



протеинурия

+++

++

гематурия

+

++

нефротический синдром

++

++

почечная недостаточность

++

+

Поражение ЖКТ:



энтероколит

++

+++

Поражение печени:



некроз гепатоцитов

++

+

холестатическая желтуха

++

+

Поражение поджелудочной железы:



панкреатит

++

++

Поражение легких:



легочная инфильтрация

++

++

Поражение нервной системы:



полинейропатия

++

++

энцефалопатия

++

++

Постинъекционные реакции:



нитроидные (вазомоторные)

+

++

анафилактические

++

+

миалгия/артралгия

+++

++

Поражение глаз:



хризиазис роговицы и хрусталика

+++

++

конъюнктивит

++

+

ирит/язвы роговицы

++

+

Другие:



металлический привкус во рту

+++

+++

головные боли

++

++

Примечание:
+++ — частые;
++ — редкие;
+ — очень редкие

Поражение кожи и слизистых оболочек

Дерматит и стоматит относятся к числу самых частых побочных эффектов кризотерапии — 6080% от их общего количества. Дерматит может проявляться разнообразными кожными высыпаниями, в большинстве случаев сопровождается кожным зудом, длится до 2 мес., может сочетаться с другими токсическими проявлениями: трофическим изменением ногтей, эозинофилией, протеинурией. Поражение кожи и слизистых иногда ассоциируется с синтезом IgE антител к вводимым препаратам золота (J. Betza и соавт., 1983).

Развитие дерматита является основанием для отмены препарата до полного исчезновения всех кожных проявлений. В последующем допускается попытка возобновления лечения, но в очень низких дозах с постепенным их увеличением. Интересно, что у некоторых больных развивается контактная аллергия на золотые украшения (I. P. Wicks и соавт., 1988). Редким кожным осложнением кризотерапии является изменение окраски кожи (серый или голубой цвет) в сочетании с гиперпигментацией, которое получило название "хризиазис". Имеются данные о том, что развитие кожно-слизистых осложнений ассоциируется с присутствием в сыворотках антител к Ro (M. Tishler и соавт., 1994).

Поражение почек

Поражение почек может проявляться транзиторной протеинурией, микроскопической гематурией и нефротическим синдромом (C. L. Hall и соавт., 1987). Частота протеинурии нарастает при увеличении дозы препарата (A. Cats, 1976), но иногда она исчезает, несмотря на продолжение лечения. В некоторых случаях повторное назначение препаратов золота, но в меньших дозах, после прекращения лечения в связи с развитием протеинурии позволяет избежать рецидивов протеинурии (A. V. Klinkhoff и A. Teufel, 1994).

Тяжелым ранним осложнением кризотерапии является нефротический синдром, который ассоциируется с носительством HLA-B8/DR3 (C. L. Hall, 1989). Нефротический синдром редко приводит к почечной недостаточности и обычно заканчивается выздоровлением после отмены препаратов. Поражение почек крайне редко развивается на фоне приема ауранофина, что, несомненно, является достоинством этого препарата.

Гематологические нарушения

К гематологическим осложнениям кризотерапии относят эозинофилию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, апластическую анемию. Иногда повышение уровня эозинофилов коррелирует с увеличением концентрации сывороточного IgE. Тромбоцитопения является редким (1-3%), но потенциально смертельным осложнением кризотерапии (J. D. Adachi и соавт., 1987), иногда развивается через много месяцев после прекращения лечения и ассоциируется с носительством HLA-DR3. Механизмы тромбоцитопении связывают как с костномозговой супрессией, так и с синтезом антител к тромбоцитам.

Необходимо иметь в виду, что если кризотерапия вызывает тромбоцитопению, то она, как правило, развивается и на фоне применения других базисных противоревматических препаратов, включая ауранофин (M. J. Wijnands и соавт., 1990; F. V. Cicuttini и соавт., 1988). В отличие от тромбоцитопении нейтропению и лимфопению не относят к числу серьезных побочных эффектов кризотерапии. Самым тяжелым осложнением лечения препаратами золота является панцитопения, связанная с аплазией костного мозга, часто заканчивающаяся смертельным исходом (A.
Yan и P. Davis, 1990).

Иногда лечение препаратами золота приводит к генерализованной гипогаммаглобулинемии, вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита взрослых, сопровождающегося тяжелыми инфекционными осложнениями (B. G. A. Stuckey и соавт., 1986; J. C. Olson и соавт., 1986; D. O. Hascard и D. Macfarlane, 1988).

Поражение легких

Легочные осложнения кризотерапии проявляются непродуктивным кашлем, одышкой, плевральными болями. При рентгенологическом исследовании выявляются инфильтраты, а при функциональном исследовании — изменения, характерные для рестриктивного поражения легких ("золотое" легкое). Поражение легких, как правило, развивается у больных, получивших суммарно не менее 500 мг препарата золота, и купируется при их отмене и назначении ГК.

Поражение ЖКТ

У некоторых больных, преимущественно женщин среднего возраста, на фоне парентерального введения небольших доз препарата развивается тяжелый энтероколит, нередко приводящий к летальному исходу (A. G. Fam и соавт., 1986). Клинически это осложнение проявляется болями в животе, диареей, тошнотой, рвотой, лихорадкой. Диарея существенно чаще развивается при лечении ауранофином, чем парентеральными препаратами золота. У 5% больных, леченных ауранофином, развитие диареи является основанием для прекращения лечения.

Холестатическая желтуха с гипергаммаглобулинемией, повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, часто сопровождающаяся эозинофилией, — хорошо известное осложнение лечения препаратами золота, как правило, развивающееся в ранние сроки терапии и связанное с реакцией гиперчувствительности (J. Edelman и соавт., 1983). Редким осложнением кризотерапии является панкреатит (A. D. Eisemann и соавт., 1989).

Поражение UHC

Поражение ЦНС может протекать по типу синдрома Гийена— Барре, энцефалопатии или пареза черепно-лицевых нервов (A. G. Fam и соавт., 1984). На фоне лечения ауранофином описано развитие энцефалопатии и моторной невропатии. (P. Gambari и соавт., 1984).

Поражение глаз

Частота отложения золота в роговице и хрусталике четко связана с кумулятивной дозой.

Постинъекционные реакции

Нередко наблюдаются постинъекционные реакции вазомоторного (нитроидного) типа, проявляющиеся слабостью, головокружением, тошнотой, рвотой, покраснением лица, снижением АД. Особенно часто они встречаются у лиц, получающих на фоне внутримышечного введения препаратов золота ингибиторы АПФ (L. A. Healey и Backes, 1989).

Невазомоторные реакции характеризуются болями и отеком суставов, миалгиями, которые появляются через 6-24 ч после введения препаратов. В целом развитие постинъекционных реакций не является основанием для прерывания лечения. Столь широкий спектр токсических реакций на фоне парентерального лечения препаратами золота диктует необходимость тщательного клинико-лабораторного наблюдения за больными.

Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
1. Тщательный сбор анамнестических данных о лекарственной аллергии, поражении кожи, почек.
2. Полный общий анализ крови, мочи, биохимический профиль.
3. Повторный общий анализ крови и мочи каждые 1-3 нед.
4. Прерывание лечения при появлении перечисленных выше клинических симптомов или лабораторных нарушений, таких, как эозинофилия, лейкопения, анемия, гематурия, протеинурия.
5. Учитывая возможность вазомоторных реакций, следует вводить препарат в положении больного лежа, не назначать ингибиторы АПФ.
6. Не назначать препараты беременным и кормящим женщинам.

Лечение токсических осложнений кризотерапии

Большинство побочных реакций купируются при отмене препарата в течение нескольких недель. Дерматит контролируется антигистаминными препаратами, стероидными мазями, при генерализованном дерматите помогают ГК. Умеренные или высокие дозы ГК (20-60 мг/день) в большинстве случаев оказываются эффективными при нефротическом синдроме, тромбоцитопении, в меньшей степени — при энтероколите, поражении легких, гематологических нарушениях. Больным, которые не реагируют на ГК, целесообразно назначать хелирующие препараты (D. A. Gordon, 1993). Имеются данные о возможности коррекции гематологических нарушений на фоне лечения солями золота с помощью рекомбинантного ГМ-КСФ. Недавно для лечения этого осложнения стали использовать пересадку костного мозга.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5231 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4336 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4287 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология