Нестероидные противовоспалительные препараты. Клиническое применение

08 Июня в 22:46 1342 0


В ревматологии НПВС наиболее часто используются по следующим показаниям:
  • РА
  • Артрит и серозит при СКВ
  • Артрит при ССД
  • Артрит при синдроме Шегрена
  • Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани
  • Остеоартрит
  • Анкилозирующий спондилит
  • Синдром Рейтера
  • Псориатический артрит
  • Микрокристаллический артрит
  • Бурсит, тендинит, теносиновит
  • Артрит при васкулитах
  • Ювенильный хронический артрит
Кроме того, НПВС часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВС нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщение о антипролиферативном действии аспирина и НПВС на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки (M. J. Thun и соавт., 1991; R. F. Logan и соавт., 1993).

По данным F. M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера (J. Rogers и соавт., 1993). Особенно широко НПВС используются в лечении мигрени (K. M. A. Welch, 1993). Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии, и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВС.

Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВС с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВС при мигрени связана с их способностью, ингибируя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.

Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВС, у отдельных больных одним заболеванием (например РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат (E. C. Huskisson и соавт., 1976). Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВС при РА не выявлено (L. A. Heller и соавт., 1985), однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВС у отдельных больных (T. Pincus и соавт., 1989). Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВС для каждого больного (Н. В. Бунчук, 1994).

Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВС до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1-2 нед. и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВС. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВС представлены в таблице.

Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.

Препарат

Диапазон доз (мг/день)

Кратность приема в течение дня


Ацетилсалициловая кислота:


аспирин

1000-6000

2-4


холин салицилат магния

1500-4000

2-4


салсалат

1500-5000

2-4


дифлунизал

500-1500

2


меклофенамат натрия

200-400

4


Арилалкановая кислота:




ибупрофен

1200-3200

3-6


фенопрофен

1200-3200

3-4


кетопрофен

100-400

3-4


диклофенак

75-150

2-3


флурбипрофен

100-300

2-3


250-1500

2


напроксен


Индол/инденуксусная кислота:



индометацин

50-200

2-4


сулиндак

300-400

2


этодолак

600-120

3-4


Гетероарилуксусная кислота:



толметин

800-1600

4-6


кеторолак

15-150

4


Эноликовая кислота:




фенилбутазон

200-800

1-4


пироксикам

20-40

1


Нафтилалканоны:




набуметон

1000-2000

1-2


Оксазолпропионовая кислота:



оксапрозин

600-1200

1


Особенно ярко различия между НПВС видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВС более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВС более эффективны, чем аспирин.

Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВС и спектр токсических реакций у отдельных больных и при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВС недавно суммированы в обзорах D. E. Furst (1994) и P. M. Brooks (1993).

Важной характеристикой НПВС является продолжительность полужизни в плазме.

Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)

Препарат

Время полужизни, ч

Короткоживущие:


аспирин

0.25 (0.03)

диклофенак

1.1 (0.2)

этодолак

3.0; 6.5 (0.3)

фенопрофен

2.5 (0.5)

флуфенаминовая кислота

1.4; 9.0

флурбипрофен

3.8 (1.2)

ибупрофен

2.1 (0.3)

индометацин

4.6 (0.7)

кетопрофен

1.8 (0.4)

пирпрофен

3.8; 6.8

тиапрофеновая кислота

3.0 (0.2)

толметин

1.0 (0.3); 5.8 (1.5)

Длительноживущие:


азапропазон

15 (4)

дифлунизал

13 (2)

фенбуфен

11.0

набуметон

26 (5)

напроксен

14 (2)

оксапрозин

58 (10)

фенилбутазон

68 (25)

пироксикам

57 (22)

сулиндак

14 (8)

теноксикам

60 (11)

салицилаты

2-15

В зависимости от периода полужизни НПВС разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВС по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле.

При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме (2.1 ч).

Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВС. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВС, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВС неясно.

Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВС. Известно, что все НПВС (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВС заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.

В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером (R. Pownal и N. J. Pickvane, 1987). Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном.

Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВС с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5231 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4336 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4287 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология