Моноклональные антитела. Антитела к CD4

10 Июня в 19:21 2075 0


Наиболее обширные исследования, включающие уже более 300 больных РА, касаются использования моноклональных антител к CD4 (F. C. Breedvald и R. R. P. De Vireis, 1992). CD4 — молекула мембранного гликопротеина с молекулярной массой 55 kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, обладающих хелперной/индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах.

Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса II ГКГ, экспрессирующиеся на мембранах АПК, которые также контактируют с Т-клеточными рецепторами (ТКР). Тесный физический контакт между CD4, ткр и CD3, опосредуемый молекулами класса II ГКС, инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, в реализации которой участвует протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4.

Предполагается, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию CD4 с TKP/CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов; во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы, что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через TKP/CD3 комплекс; в-третьих, индуцирует апоптоз этих клеток, что может иметь значение для формирования состояния толерантности к мишеневым антигенам. (M. K. Newell и соавт., 1990; E. Chou и соавт., 1992).

В настоящее время в клинической практике используются 3 типа моноклональных антител к CD4:
1) мышиные моноклональные антитела (M-T151) (C. Reiter и соавт., 1991; G. Horneff и соавт., 1991); их основным недостатком является антигенность, потенциально приводящая к снижению эффективности и увеличению риска анафилактических реакций при повторных циклах лечения;
2) химерные антитела (сМ-Т412; Centocor, США), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным участком IgG1 каппа человека; химерные антитела менее антигены, чем мышиные, и имеют большую продолжительность жизни;
3) приматизированные антитела, состоящие из вариабельного участка иммуноглобулина макаки и константного участка молекулы иммуноглобулина человека (PRIMATIZED IDEC-CE9.1; IDEC Pharm. Comp. и SmithKline Beecham, США).

Введение мышиных CD4-антител вызывает быстрый клиренс CD4+ Т-лимфоцитов. Через 30 мин. после инфузии 90% клеток исчезают из циркуляции, но через 24 ч число клеток постепенно увеличивается, достигая 50% от исходного. После 7-дневного курса лечения низкий уровень CD4+T-клеток сохраняется примерно в течение 2 мес.

Введение химерных антител вызывает более длительную элиминацию CD4+T-клеток, чем введение мышиных антител, что, как уже отмечалось, связано с большей (в 5-6 раз) продолжительностью жизни химерных антител. Уменьшение количества CD4+T-клеток наблюдается в течение 6-18 мес. и всегда коррелирует с вводимой дозой препарата (P. Van der Lubbe и соавт., 1993). Кроме того, на фоне лечения развивается своеобразный феномен, заключающийся в исчезновении CD4-маркера с мембраны Т-лимфоцитов.

Клиническая эффективность

В большинство исследований были включены больные с тяжелым активным РА, рефракторным к базисным препаратам. Схема лечения заключалась в назначении препарата антител в дозе от 10 до 100 мг в день (общая доза 70-700 мг, курс лечения составлял 5-7 дней).

Суммарный анализ клинических результатов лечения РА свидетельствует о несомненной эффективности, не зависящей от типа применяемых антител. В целом клиническое улучшение, длящееся в среднем до 30 мес. после одного курса терапии, наблюдалось у 60-75% больных (G. Horneff и соавт., 1991; C. Reiter и соавт., 1991; D. Wendling и соавт., 1991). Наиболее существенными клиническими эффектами были уменьшение числа воспаленных суставов, снижение выраженности синовита (G. R. Burmester и F. Emmrich, 1991), уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кисти. Описана положительная динамика некоторых внесуставных проявлений РА (язвы голени).

Van der Lubbe и соавт. (1993) использовали антитела сМ-Т412 для лечения 32 больных РА. Препарат назначали в дозе 10, 50 или 100 мг в течение 7 дней. Отмечена хорошая переносимость лечения; снижение концентрации CD4+T-клеток не приводило к развитию признаков иммунологической недостаточности и не коррелировало с клинической эффективностью. При анализе клинических данных отмечено, что снижение более чем на 20% индекса Ричи и числа воспаленных суставов наблюдалось у 19 из 29 больных, более чем на 30% — у 7 пациентов. У 9 больных снижение активности сохранялось более 4 мес.



E. H. S. Choy и соавт. (1994) применили И1-0412 у 20 больных с рефрактерным РА. Вначале пациенты в течение 5 дней получали 50 мг антител, а затем в одной группе больных препарат в этой дозе вводили еженедельно (5 нед.), а в другой — ежедневно. Примерно одинаковый клинический эффект был в обеих группах. В другом исследовании этих же авторов было установлено, что эффективная доза антител составляет не менее 50 мг в день в течение 5 дней. Снижение уровня CD4+ Т-клеток в синовиальной жидкости наблюдается только при длительном (не менее 5 дней) введении антител (E. H. S. Choy и соавт., 1992).

W. Moreland и соавт. (1993) изучали эффективность И1-0412 (10-700мг) в рамках 1 фазы испытаний у 25 больных с рефракторным РА. У 43% пациентов через 5 нед. лечения наблюдалось 50% улучшение суставного счета, сохранявшееся у трети больных через через 6 мес. после инфузии антител. Однако динамики СОЭ, силы сжатия кисти, продолжительности утренней скованности и интенсивности боли не отмечено.

Корреляции между числом СD4+Т-лимфоцитов в циркуляции и клиническим эффектом не обнаружено; титры РФ и СОЭ, уровень иммуноглобулинов, компонентов комплемента и концентрации цитокинов (за исключением ИЛ-6) существенно не менялись.

Предварительные результаты, полученные E. Hiepe и соавт. (1993), свидетельствуют о принципиальной возможности лечения антителами к CD4 больных СКВ. Введение антител в дозе 0.3 мг/кг/день в течение 7 дней 3 больным активным волчаночным нефритом, рефракторным к ГК и цитотоксическим препаратам, привело к снижению активности по индексу SLAM, уменьшению выраженности протеинурии и снижению титров антител к ДНК. Однако через 4 нед. у всех больных наступило обострение. Клинические результаты совпадают с данными экспериментальных исследований (Y. Tomer и соавт., 1994) о способности анти-СD4 предотвращать развитие экспериментальной СКВ и АФС, индуцированных моноклональными анти-ДНК антителами.

H. S. Choy и соавт. (1991) представили результаты лечения одного больного с рецидивирующим полихондритом, резистентными к высоким дозам ГК и МТ. На фоне 3 введений антител в дозе по 50 мг/кг отмечена положительная динамика клинических симптомов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдаются у большинства больных, но они обычно мягкие и не приводят к прерыванию лечения. Их можно разделить на 2 основные группы. Эффекты, непосредственно связанные с введением препарата (в первый день инфузии), могут проявляться преходящей лихорадкой, сочетающейся с тошнотой, рвотой, миалгией, транзиторной гипотензией, аллергическими кожными реакциями. Они ассоциируются с умеренной гиперпродукцией цитокинов, в первую очередь ИЛ-6 (L. W. Moreland и соавт., 1993; G. Horneff и соавт., 1991). Описано развитие интерстициального нефрита, приведшего к острой почечной недостаточности через 4 нед. после окончания лечения.

Отдаленные побочные эффекты чаще развиваются при использовании моноклональных мышиных антител и определяются синтезом антител к мышиному иммуноглобулину. Однако, уровень этих антител, как правило, невысок, не более 2-3 мг/л. Поэтому препарат может назначаться повторно без снижения эффективности (C. Reiter и соавт., 1991; G. Hofner и соавт., 1991). Описан один больной, который погиб через 18 мес. после однократного введения антител от стафилококковой пневмонии и геморрагического инсульта. Однако этот больной страдал очень тяжелым РА и в течение длительного времени получал различные базисные противоревматические препараты.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5218 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4326 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4278 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология