Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли

19 Июля в 7:40 1423 0


Хотя базисная противовоспалительная терапия действительно позволила существенно улучшить качество жизни, ближайший и отдаленный прогноз у многих больных РА и другими воспалительными ревматическими заболеваниями, остается немало пациентов, у которых она не достаточно эффективна. К факторам, существенно ограничивающим ее возможности, относятся плохо прогнозируемая токсичность и/или снижение эффективности в процессе длительного применения ЛС. Это диктует необходимость разработки и внедрения новых подходов к "патогенетической" терапии воспалительных ревматических заболеваний.

Одно из наиболее важных достижений фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой принципиально новой группы ЛС, которые получили название "биологические" агенты ("biologic agents). Механизм их действия связан с подавлением синтеза "провоспалительных" цитокинов ФНО-а и ИЛ-1, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе этих болезней, в первую очередь РА.

При лечении РА используют три группы антицитокиновых ЛС, ингибирующих синтез и биологические эффекты "провоспалительных" цитокинов — ФНО-а и ИЛ-1:
■ химерные моноклональные антитела к ФНО-а — мАТ (инфликсимаб) или полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-а;
■ рекомбинантный растворимый ФНО-а рецептор,
соединенный с Fc фрагментом IgG;
■ рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ-1,
■ подавляющий функциональную активность ИЛ-1.

Особый интерес вызывает применение мАТ. Такие ЛС обладают очень высокой специфичностью, которая обеспечивает селективное воздействие на определенные звенья иммунопатогенеза заболеваний, в минимальной степени затрагивая нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Это позволяет существенно снизить риск "генерализованной" иммуносупрессии, которая характерна для многих ЛС, в первую очередь глюкокортикоидов и цитотоксиков.

Основной мишенью для антицитокиновой терапии мАТ является ФНО-а. Ниже представлены проявляемые ФНО-а многочисленные иммуномодулирущие и провоспалигельные эффекты, подавляющее большинство которых может иметь фундаментальное значение в патогенезе воспалительных ревматических болезней и прежде всего РА.

Клетки сосудистого эндотелия:
■ усиливает экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) посредством активации NF-kB;
■ стимулирует ангиогенез;
■ ведет к нарушению антикоагулянтной активности (стимуляции синтеза тканевого фактора, подавлению синтеза тромбомодулина).

Лимфоциты:
■ способствует развитию лимфоидной ткани, модицикации CD44 и способности связываться с лигандом.
■ способствует созреванию клеток и их миграции из нелимфоидных органов во вторичные лимфоцидные органы.

Нейтрофилы и тромбоциты:
■ способствует активации. Фибробласты и синовиоциты:
■ приводит к пролиферации. Провоспалительные цитокины:


■ индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-б, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.

Провоспалительные хемокины:
■ индуцирует синтез RANTES, ИЛ-8, MIP-lo, МСР-1.

Другие провоспалительные медиаторы:
■ индуцирует синтез ПГЕ2 посредством активации ЦОГ-2, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, оксида азота и реактивных форм кислорода.

Металопротеиназы:
■ индуцирует синтез коллагеназы, желатиназы, стромелизина

Другие эффекты:
■ усиливает боль;
■ индуцирует кахексию;
■ индуцирует лихорадку;
■ мобилизирует кальций из костей;
■ модулирует апоптоз.

Это свидетельствует о том, что ФНО-а является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА и наиболее важной мишенью для "антицитокиновой" терапии мАТ.

В эксперименте подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-а, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-а.

У больных РА в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и в сыворотке наблюдается увеличение концентрации (или экспрессии) ФНО-a и растворимых ФНО-а рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности воспалительного процесса. Блокирование синтеза ФНО-a с помощью моноклональных антител приводит к подавлению образования ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ , ИЛ-б и ИЛ-8 и другие хемокины и оксид азота в культуре синовиоцитов больных РА

В настоящее время в России зарегистрирован одно ЛС из этой группы — инфликсимаб. Он представляет собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высоко афинных нейтрализующих мьшшньгх моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgGlK человека (две трети молекулы антител). ЛС обладает высокой афинностью к тримерному ФНО-a (Kd — 100рМ) и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-а.

Доказанные механизмы действия инфликсимаба при РА суммированы в таблице 21

Таблица 21. Предполагаемые механизмы действия инфликсимаба при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях
Предполагаемые механизмы действия инфликсимаба при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология