Моноклональные антитела. Антитела к CDw52

10 Июня в 22:06 1276 0


NAIDAО1-1H-IgG1, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к специфическому гликопротеину CDw52, присутствующему на мембранах лимфоцитов и моноцитов (G. Hale и соавт., 1990).

В рамках 1 фазы клинических испытаний J. D. Issacs и соавт. (1992) оценили различные режимы лечения у 7 больных рефракторным РА. Препарат вводили внутривенно в течение 5 дней по 4мг/день, а затем 5 дней по 8мг/день. Второй курс длился 5 дней, доза антител составила 40 мг/день. У 7 больных был получен определенный клинический эффект, сохраняющийся в течение 18 мес.

Е. Soriano и соавт. (1993) оценили действие однократного введения GAMPATH (3-100 мг) у 7 больных с рефракторным РА. В 5 из 7 случаев зарегистрирован кратковременный клинический эффект (по критериям Паулюса) и снижение числа лимфоцитов. У всех больных введение препарата сопровождалось побочными явлениями (у 2 пациентов лечение было приостановлено из-за бронхоспазма).

М. Е. Weinblat и соавт. (1993) провели испытание однократного введения GAMPATH (1-100 мг) у 13 больных РА и отметили временное клинический эффект в 7 случаях. При лабораторном исследовании выявлено развитие лимфопении (СDЗ+Т-клетки, СD4+Т-клетки, CD8+T-клетки), сохраняющейся в течение 1-8 мес., без изменения числа моноцитов (CD14+), В-лимфоцитов (CD19+) и ЕК-клеток (CD16+). При этом динамика концентрации СD4+Т-лимфоцитов не коррелировала с активностью процесса и клинической эффективностью.

Недавно J. D. Issacs и соавт. (1994) представили предварительные результаты II фазы клинического испытания GAMPATH, проведенного у 41 больного РА в течение 4 мес. Установлена примерно одинаковая клиническая эффективность различных доз препарата (100, 250 и 400 мг). У большинства больных в первый день введения антител наблюдались побочные эффекты, проявляющиеся гриппоподобными симптомами в сочетании с умеренным снижением АД ( у 16 больных). У 1 больного развился гемолитико-уремический синдром.

Несмотря на персистирующее снижение концентрации CD4+ Т-лимфоцитов, инфекционные осложнения наблюдались не часто. У 11 больных в течение первых 10 дней лечения появились признаки легкой герпетической инфекции. Лишь у 4 пациентов в более поздний период развились более серьезные инфекционные осложнения (кокцидомикоз — у 1, вирусная пневмония у 1, цитомегаловирусная инфекция — у 1, кандидоз слизистых — у 1). По данным Mathieson и соавт. (1990), использование GAMPATH-1 Н позволяет достигнуть длительной ремиссии у больных с тяжелым ревматоидным васкулитом.

Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)

Антитела СD5-иммуноконъюгат представляют собой мышиные моноклональные антитела (IgG1), конъюгированные с рицином А иммунотоксином, являющимся мощным ингибитором белкового синтеза, что позволяет добиться более выраженной элиминации мишеневых клеток (V. H. Byers и соавт., 1990). Они специфичны в отношении молекулы CD5, которая экспрессируется на Т- лимфоцитах и определенной популяции В-лимфоцитов, принимающих участие в синтезе некоторых типов аутоантител (РФ и антитела к ДНК).

Strand и соавт. (1993) применили антитела к CD5 у 79 больных активным РА по следующей схеме: 0.20 мг/кг/день и 0.33 мг/кг/день (максимальная дневная доза 25 мг/кг/день). При этом 76 из 79 больных получили по крайней мере 4 дозы. При анализе результатов установлено, что клинический эффект развивается весьма быстро (к 8-му дню лечения) и более очевиден у больных с ранним (до 3.5 года), чем с поздним РА.

Побочные эффекты проявлялись в основном конституциональными симптомами, небольшими отеками, сыпью, миалгиями и развивались сразу после введения антител. Их частота была выше при использовании высокой дозы препарата (0,33 мг/кг/день). В 6 случаях они явились причиной прекращения лечения. По мнению авторов, достоинством лечения антителами к CD5 является быстрое достижение и достаточно длительное сохранение клинического эффекта терапии.

Недавно N. J. Olsen и соавт, (1994) обобщили результаты многоцентрового исследования антител к CD5, в которое вошли 109 больных с ранним (менее 8 лет) РА. Установлено, что клинический эффект коррелировал со степенью снижения количества CD3+ Т-лимфоцитов, однако в целом он был не очень выражен. Существенным ограничивающим фактором явился иммунный ответ на вводимые антитела.

По данным M. Wacholtz и соавт. (1992), введение антител к CD5 в дозе 0,1 мг/кг/день 4 больным волчаночным нефритом позволило достигнуть стойкой ремиссии у 1 больного и временного улучшения у 2.


Антитела к ФНО-а

Разработано 2 типа антител к ФНО-a: 1) химерные (мышь/человек) моноклональные антитела (сА2), состоящие из константной области IgGk человека и Fv высокоаффинных мышиных антител к ОП-a человека; 2) рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ОП-a.

Механизм действия антител связывают с их способностью нейтрализовывать ФНО-а во внутрисосудистом пространстве и синовиуме и тем самым подавлять развитие воспалительных реакций.

Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)

Для первичной оценки переносимости и эффективности у 20 больных РА, резистентных к базисной терапии, препарат вводили по 10 мг/кг 2 раза или по 5 мг/кг 4 раза (общая доза 20 мг/кг) в течение 8 нед. (M. Elliot и соавт., 1993). Отмечена хорошая переносимость лечения, практическое отсутствие побочных эффектов и существенная положительная динамика клинических (индекс Ричи, утренняя скованность, счет боли, суставной счет, данные опросника состояния здоровья) и лабораторных (снижение уровня СРБ, САБ и ИЛ-6) показателей.

Анализ предварительных результатов повторных курсов лечения (из 7 больных 4 — закончили 4 повторных цикла терапии) свидетельствует о стойком клиническом эффекте, сохраняющемся в течение 12 мес. после введения 20мг/кг антител (M. Elliot и соавт., 1994). Недавно были подведены итоги многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования эффективности лечения (доза антител варьировала от 1 до 100 мг/кг/день), в которое вошли 73 больных РА. Полученные результаты подтвердили мнение о том, что инактивация ФНО-а является высокоэффективным и нетоксичным методом лечения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Создалось впечатление, что темпы клинического улучшения и его выраженность при лечении антителами были существенно выше, чем при лечении базисными противоревматическими препаратами.

В другом исследовании была продемонстрирована возможность повторных введений антител, которые эффективно подавляют обострения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Установлено, что лечение антителами ИА-2 сопровождается выраженным снижением концентрации СРБ и САБ, коррелирующим со снижением уровня ИЛ-6 (M. J. Elliott и соавт., 1993). На фоне лечения отмечено развитие своеобразной побочной реакции, заключающейся в появлении в сыворотках больных, которым проводились повторные курсы, антител к ДНК и аФЛ, но в отсутствие клинических проявлений СКВ.

Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)

Проведено двойное слепое контролируемое испытание антител CDP571 у 36 больных PA (E. C. C. Rankin и соавт., 1994). Больные были рандомизированы на несколько групп в зависимости от доз антител (0.1, 1.0 и 10 мг/кг антител) или плацебо. Положительный клинический эффект проявлялся в течение первой недели после введения препарата, нарастал при увеличении дозы и длился 8 нед.

O. Williams и соавт. (1994) показали, что сочетанное введение антител к ФНО-а и антител к CD4 вызывает существенно более выраженное подавление экспериментального коллагенового артрита, чем введение только антител к ФНО-а. Эти результаты могут иметь очень важное значение для разработки подходов к комбинированной терапии РА.

Антитела к CD54 (ICАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)

Проведена I/II фаза испытаний моноклональных мышиных антител к ICAM-1 (A. Kavanaugh и соавт., 1994) у 32 больных РА. Препарат ввводили внутривенно в течение 5 или 1-2 дней. В группе 5-дневного режима к 8-му дню улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных. У 3 пациентов эффект сохранялся до 90-го дня. Побочные явления наблюдались у большинства больных, но были умеренными и включали лихорадку, головные боли, тошноту. Недавно появились сообщения об определенной эффективности терапии у 7 из 10 больных ранним РА (давность заболевания меньше 1.5 года).

Интересно, что у 3 больных клиническое улучшение сохранялось длительное время (5-8 мес.) после завершения лечения, а у 1 пациента удалось добиться развития длительной ремиссии (более 5 мес.) (A. Kavanaugh и соавт., 1994). В целом в группе больных с ранним РА степень клинического улучшения была выше, чем у больных с поздним, рефракторным к предшествующей терапии PA (A. Kavanaugh и соавт., 1994).

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5203 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4304 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4266 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология