Метотрексат

27 Июля в 15:40 4226 0


Метотрексат (Methotrexatum)
Противоопухолевое ЛC
Табл. 2,5 мг; 5 мг; 10 мг
Пор. лиоф. д/ин 5 мг; 20 мг; 50 мг; 100 мг; 500 мг; 1000 мг
Р-р д/ин 2,5 мг/мл; 5 мг/мл; 10 мг/мл; 25 мг/мл; 50 мг/мл; 100 мг/мл

Механизм действия

Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.

Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют важное значение в реализации биологической активности метотрексата. Эти метаболиты (в отличие от "нативного" метотрексата) оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на "дистальные" фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу. Предполагается, что именно это позволяет объяснить терапевтическую эффективность низких доз метотрексата, недостаточных для полного подавления активности ДГФ. Ингибиция ДГФ, приводящая к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении сверхвысоких доз (>1000 мг/м2), составляет основу антипролиферативного действия ЛС, имеющего важное значение при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями.

При использовании низких доз метотрексата, ингибиция ДГФ, вероятно, имеет меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его глютаминированных производных. Поскольку метаболизм метотрексата завершается в течение 24 ч, большая часть принимаемого 1 раз в нед МТ находится внутри клеток в форме полиглютаминированных производных. Последние особенно активны в отношении ингибиции тимидилатсинтетазы и особенно АИКАР, рибозидный компонент которой обладает способностью ингибировать с-аденозинмонофосфат дезаминазу и S-аденозил-гомоцистеин гидролазу. Индуцированное метотрексатом внутриклеточное накопление АИКАР ведет к высвобождению  аденозина, который в свою очередь проявляет антивоспалительную активность. Это позволяют рассматривать метотрексат (по крайней мере при использовании его в низких дозах), не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как противовоспалительное ЛС.

Другой механизм действия метотрексата связан с влиянием на синтез полиаминов, а именно подавлением внутриклеточной регенерации метионина из гомоцистеина, которые принимают участие в клеточноопосредованных иммунных реакциях.

Фармакокинетика

Абсорбция при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (возможно вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. Сmax составляет 1—2 ч при пероральном и 30—60 мин — при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связывается с белками плазмы примерно на 50%. Объем распределения — 0,18 л/кг.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговую жидкость достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (вне зависимости от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Т1/2 у пациентов, получающих менее 30 мг/м2 ЛС, в начальной фазе составляет 2— 4 ч, а в конечной, более продолжительной, — 3—10 ч при использовании малых доз и 8— 15 ч — больших. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения ЛС могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80—90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). У пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом выведение значительно замедляется. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов, обнаруживается внутриклеточно в течение 7 и более дней после однократного приема ЛС.

У пациентов с ревматоидным артритом метотрексат интенсивно накапливается в синовиальной ткани, что является одной из важных причин его высокой эффективности именно при данном заболевании. Метотрексат не оказывает значимого токсического действия на клетки суставного хряща in vitro и in vivo.

Показания

■ Ревматоидный артрит (в т.ч. синдром Фелти), ювенильный хронический артрит, спондилоартропатии, идиопатические воспалительные миопатии, системная склеродермия, синдром Шегрена, системная красная волчанка, системные васкулиты.
■ Лимфо- и миелобластный лейкоз, нейролейкоз, миеломная болезнь.
■ Трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий).
■ Рак пищевода.
■ Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак головы и шеи.
■ Рак мочевого пузыря, рак почки, рак мочеточников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак яичника, рак яичка, рак полового члена
■ Рак легкого.
■ Рак печени.
■ Рак молочной железы.
■ Ходжкинская и неходжкинские лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта).
■ Грибовидный микоз (местное лечение).
■ Неметастатическая остеогенная саркома.
■ Стероидозависимая бронхиальная астма (при противопоказании глюкокортикостероидов).
■ Болезнь Крона, хронический неспецифический язвенный колит.
■ Красный плоский лишай, псориаз, синдром Рейтера, синдром Сезари.
■ Рассеянный склероз.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность.
■ Иммунодефицит (в т.ч. СПИД).
■ Анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом.
■ Угнетение функции костного мозга.
■ Асцит, выпот в плевральную полость.
■ Алкогольный гепатит.
■ Гепатит В и С, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай и др. инфекционные заболевания.


■ Стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной  кишки, язвенный колит.
■ Печеночная и/или почечная недостаточность.
■ Беременность (возможна гибель плода или появление врожденных уродств).
■ Кормление грудью.

Предостережения

Метотрексат  является цитотоксическим ЛС, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Во время лечения следует:
■ для своевременного выявления симптомов интоксикации контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день потом каждые 3—5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7—10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1—2 нед), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки;
■ проводить контроль за состоянием костномозгового кроветворения (до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса);
■ при развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника (возможна гибель пациента);
■ отказаться от длительных солнечных облучений или злоупотребления лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации);
■ использовать надежные контрацептивы (зачатия необходимо избегать, когда один из партнеров принимал метотрексат, мужчины — 3 мес после лечения, женщины — не менее одного овуляционного цикла);
■ отказаться от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема ЛС; др. членам семьи пациента, проживающим с ним, — от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот);
■ учитывать, что у пациентов с нарушенной функцией печени Т1/2 метотрексата увеличен, в связи с чем необходимо снижение дозы;
■ учитывать, что метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение двух или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г (возможен неблагоприятный исход). Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

С осторожностью назначают:
■ при обезвоживании;
■ при непроходимости ЖКТ, пептических язвах, язвенном колите;
■ при подагре или наличии почечных конкрементов (ураты) в анамнезе;
■ при ранее проводившейся лучевой или химиотерапии,
■ при общей слабости;
■ при умеренной печеночной и почечной недостаточности;
■ при асците, плеврите;
■ при умеренной супрессии костномозгового кроветворения;
■ заболеваниях легких;
■ лицам пожилого возраста;
■ лицам, употребляющих алкоголь;
■ при сахарном диабете;
■ при ожирении;
■ на фоне антикоагулянтной терапии.

Взаимодействия

Взаимодействия Метотрексата

Побочные эффекты

■ Аллергические реакции — лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.
■ ЖКТ — анорексия, тошнота, рвота, язвенный стоматит, гингивит, глоссит, фарингит, редко — энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ, мелена, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая атрофия печени, панкреатит.
■ ЦНС — транзиторный острый неврологический синдром (спутанность сознания, судороги, кома); после интратекального введения — острый химический арахноидит (головная боль, головокружение, боль в спине, лихорадка, ригидность затылочных мышц), подострая миелопатия (парапарез или параплегия), хроническая лейкоэнцефалопатия (спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксия, деменция, судороги, кома).
■ Мочевыделительная система — цистит, нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия).
■ Репродуктивная система — нарушения овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, дисменорея, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода.
■ Кожные покровы — кожная эритема и/ или сыпь, алопеция (редко), фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образование волдырей, фолликулит, фотосенсибилизация, геморрагии на коже и слизистых оболочках, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы.
■ Органы чувств — конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.
■ Дыхательная система — редко — пневмония, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций.
■ Система кроветворения — миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), мегалобластный эритропоэз, макроцитоз, гемолитическая анемия.
■ Другие реакции — иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание.

Способ применения и дозы

В/в по 20 мг 1р/сут (капельно)
В/м по 20 мг 1р/сут
Внутрь по 25—30 мг 1 р/сут
Интралюмбально по 5—10 мг 1 р/сут
Максимальная разовая доза: 30 мг
Максимальная суточная доза: 30 мг
Средняя суточная доза у детей: 3—15 мг

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, алопеция, мелена, почечная недостаточность.

Лечение: введение как можно быстрее лейковорина в дозе 10 мг/м2 перорально или парентерально, затем 10 мг/м2 каждые 6 часов в течение 72 часов.

Синонимы

Метотрексат, Зексат, Метотрексат-ЛЭНС, Метотрексат-Эбеве, Метотрексат для инъекций, Метотрексат для инъекций 0,005 г, Метотрексат Лахема, Метотрексат натрия, Метотрексата таблетки покрытые оболочкой 0,0025 г, Триксилем.

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
  • 19.07.2013 5245 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4354 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4297 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология