Метотрексат в ревматологии. Тактика лечения

10 Июня в 10:18 783 0


Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных эффектов лечения высокими дозами препарата. В исследованиях некоторых авторов было показано, что лейковорин снижает эффективность МТ (D. A. Joyce и соавт., 1991; M. Tishler и соавт., 1988).

Однако результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования показали, что прием лейковорина существенно уменьшает частоту побочных эффектов МТ без уменьшения его терапевтической активности. Важно, что для получения оптимальных результатов необходимо назначать лейковорин через 24 ч. после приема МТ в дозе более низкой, чем доза МТ. (J. B. Shiroky и соавт., 1993).

РА

Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Обсуждается вопрос о возможности лечения МТ раннего PA (D. E. Furst, 1993). Эффективность МТ при РА подтверждена во многих контролируемых исследованиях, результаты которых обобщены в серии недавно опубликованных обзоров (R. Rau, 1994; A. Schnabel и W. L. Gross, 1994, M. E. Weinblatt, 1993)

Эффективность МТ в дозе 7.5-25 мг/нед в сравнении с плацебо доказана в серии клинических испытаниях. Клинический эффект на уровне 50% отмечен у 90% больных, он сочетался со снижением потребности в ГК; уменьшение СОЭ наблюдалось у 80% пациентов. При этом в большинстве случаев лечение МТ проводилось больным активным РА, не отвечающим на другие базисные препараты. Действие препарата начинает проявляться весьма быстро — в сроки между 4-й и 8-й неделями и достигает максимума к 6-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата часто возникает обострение.

Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных эффектов. Установлено, что 46-75% больных продолжают принимать препарат через 5-7.5 года от момента назначения (J. M. Kremer и C. T. Phelps, 1992). Это значительно больше, чем при лечении другими базисными противоревматическими препаратами. По данным M. E. Weinblatt и соавт. (1993), в 36-недельном контролируемом исследовании у 281 больного РА МТ (7.5 мг с постепенным увеличением дозы до 15 мг/нед) превосходил ауранофин (6-9 мг/день) по всем параметрам оценки клинической эффективности и отличался лучшей переносимостью.

Особенно важными представляются данные о том, что в группе больных, получавших МТ, но не ауранофин, наблюдалось замедление рентгенологического прогрессирования деструктивного процесса в суставах, судя по количеству эрозий и выраженности сужения межсуставных щелей. Однако Н. Wiliams и соавт. (1992) не выявили достоверных различий в эффективности МТ и ауранофина, хотя частота прерывания лечения была выше у больных, получавших ауранофин. При сравнении результатов лечения МТ и парентерально вводимыми препаратами золота обнаружена их сходная эффективность, но лучшая переносимость МТ.

По данным R. Rau, проведшего сравнительное исследование МТ и препарата золота у 174 больных в течение 13 мес., существенное улучшение наблюдалось более чем у 50% больных в обеих группах, но переносимость МТ оценена выше. Недавно было проведено 34-недельное многоцентровое контролируемое исследование эффективности и токсичности МТ (7.5-15 мг/нед) и ЦсА (2.5-5.0 мг/кг/день) в сравнении с плацебо у 261 больного рефрактерным РА. Оба препарата вызывали статистически достоверное улучшение большинства клинических параметров по сравнению с плацебо, но лечение МТ было более эффективным, чем ЦсА (S. Cohen и соавт., 1993).

Результаты 24-недельного двойного слепого контролируемого исследования (J. Sany и соавт., 1993), в которое вошел 61 больной активным РА, свидетельствуют о сходной эффективности МТ и тиопринина. M. E. Weinblatt и соавт. (1994) представили результаты 5-летнего наблюдения за 123 больными РА, леченными МТ. В целом лечение было эффективным у 64% пациентов, 36% больных прекратили прием препарата. По данным F. Salaffi и соавт. (1995) вероятность продолжения лечения МТ больных РА составляет 80.3% через 12 мес., 74.5% через 24 мес. и 70.5% через 35 мес. При этом у всех больных, которым было проведено 36-недельное лечение МТ, отмечено существенное клиническое улучшение.

В целом побочные реакции отмечены у 80% больных, но только у 15.6% они явились причиной прерывания лечения. Только у 8% больных лечение было прекращено из-за неэффективности. Все эти данные подтверждают достаточную эффективность и приемлемую токсичность МТ при РА. При этом именно токсические реакции, а не отсутствие эффекта являются основной причиной прекращения лечения МТ (G. S. AIarcon и соавт., 1989; J. Sany и соавт., 1991).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных с синдромом Фелти (L. S. Allen и G. Groff, 1986; J. J. Fiechtner и соавт., 1989). Данные о влиянии МТ на рентгенологическое прогрессировать деструктивного процесса при РА, как, впрочем, и других базисных противоревматических препаратов, противоречивы. Мета-анализ опубликованных к 1992 г. результатов не позволил четко установить преимущества МТ перед другими базисными противоревматическими препаратами в отношении рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса (G. S. Alarcon и соавт., 1992). По оценке R. Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследований, включавших 161 больного РА, наблюдавшихся в течение 24-90 мес., МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование у тех больных, у которых удается подавить общую воспалительную активность болезни.

В серии исследований изучена возможность комбинированной терапии РА МТ в сочетании с другими базисными препаратами.

R. F. Wilkens и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование A3, МТ и их комбинации. Применение МТ в сочетании с A3 или только МТ было достоверно эффективнее, чем только A3. Вызывает интерес тот факт, что комбинация МТ и A3 не приводила к нарастанию частоты побочных реакций, которая в целом была ниже, чем при монотерапии A3 в течение первых 6 нед. лечения. Причины этого феномена не ясны, поскольку представляется маловероятным, что МТ способен предохранять от азатиоприновой токсичности. Возможно, что речь идет о чисто субъективных факторах, связанных с тем, что хороший противовоспалительный эффект комбинации МТ и A3 как бы маскирует некоторые субъективные отрицательные эффекты, связанные с приемом A3. H. Williams и соавт. (1992) провели 48-недельное проспективное двойное слепое контролируемое испытание МТ (7.5 мг/нед), ауранофина (6 мг/день) и их комбинации у 335 больных РА.

Существенных различий по клинической эффективности между сравниваемыми группами не зарегистрировано, однако у больных, получавших только ауранофин, эффект от лечения проявлялся более медленно, чем у больных, принимавших МТ или МТ в сочетании с ауранофином. Важно отметить, что частота побочных эффектов лишь незначительно нарастала на фоне комбинации двух препаратов, а частота отмен из-за неэффективности была самой высокой у больных, находившихся на монотерапии ауранофином. По данным R. Rau (1994), проведшего открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по эффективности и переносимости сравниваемые группы не различались. Однако больные, получавшие комбинированное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА.

Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ и сульфасалазина, который, как и МТ, обладает антифолатной активностью. C. Haagsma и соавт. (1993) провели сравнительное исследование эффективности МТ (7.5 мг/нед с постепенным увеличением до 15 мг/нед) и сульфасалазина (2000 мг/день) и только МТ у 40 больных активным РА, резистентных к сульфасалазину в течение 6 мес. Установлена более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ при сходной токсичности.

Аналогичные данные получены E. F. Morand и соавт. (1993), продемонстрировавшими отсутствие нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфасалазином и возможность более длительного лечения. Однако, несмотря на положительные результаты комбинированной терапии МТ и сульфсалазином при РА, эффективность и безопасность этой комбинации требует дальнейшего изучения. Это в первую очередь связано с тем, что оба препарата обладают антифолатной активностью, что потенциально существенно увеличивает риск развития гематологических нарушений и других осложнений, связанных с дефицитом фолатов (S. L. Morgan и соавт., 1993).

Описано развитие панцитопении, тромбоцитопении, кожной сыпи и стоматита у больных псориазом и РА, получавших комбинированное лечение МТ и триметопримом/сульфаметоксазолом (последний также обладает антифолатной активностью) (M. H. Thomas и соавт., 1986). С другой стороны, антифолатные эффекты описаны у некоторых НПВС, например ибупрофена, однако лечение НПВС и МТ не ассоциируется с существенным увеличением риска токсических реакций.

Недавно была проведена серия исследований, посвященных оценке эффективности комбинированной терапии МТ и антималярийными препаратами. Интерес к этой комбинации возник после исследований J. F. Fries и соавт. (1990), которые обнаружили, что при сочетанием назначении МТ и гидроксихлорохина достоверно снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. По мнению авторов, это явление связано с гепатопротективным действием аминохинолиновых препаратов и их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и соавт. (1994), у больных РА, леченных МТ, прием аминохинолиновых препаратов вызывает снижение уровня МТ в плазме.

Этот эффект связывают со способностью аминохинолиновых препаратов уменьшать биодоступность МТ. Но в недавнем контролируемом исследовании, выполненном D. O. Clegg и соавт. (1993), были получены данные об определенных преимуществах комбинированного использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности, было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии после отмены МТ и сокращает частоту и длительность обострений.

В подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке эффективности МТ, доза препарата не превышала 15 мг/нед. В то же время, по данным ряда авторов, клиническая эффективность МТ имеет зависимый от дозы характер (D. E. Furst и соавт., 1989; S. Gabriel и соавт., 1990; R. N. Thompson и соавт., 1984). Однако увеличение дозы МТ ассоциируется с нарастанием частоты побочных эффектов (D. E. Furst и соавт., 1989; R. N. Thompson и соавт., 1990). По данным A. Schnabel и соавт. (1994) использование МТ в начальной дозе 25 мг/нед приводит к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных эффектов и вызывает более выраженное повышение концентрации печеночных ферментов по сравнению с начальной дозой 15 мг/нед.

Появились сообщения о возможности интенсификации лечения МТ у больных РА, рефракторных к стандартным дозам препарата. H. Bauer и соавт. (1993) применили у 40 таких больных метод лечения, основанный на "болюсном" внутривенном введении МТ в дозе 40 мг/нед, которое продолжалось — 4-8 нед. У 30 больных достигнуты хороший клинический эффект и снижение лабораторных параметров воспалительной активности, а развития тяжелых токсических реакций, которые потребовали бы прерывания лечения, не отмечено, Примечательно, что достигнутое улучшение эффективно поддерживалось ранее не эффективными низкими дозами перорального МТ.

Имеются данные об использовании МТ при болезни Стилла у взрослых (T. Fujii и соавт., 1994). Препарат в начальной дозе 5 мг/нед с последующим увеличением до оптимальной (5-20 мг/нед) назначали 13 больным с обострением заболевания. У 6 пациентов достигнута полная ремиссия, а у остальных — существенное улучшение в сроки между 3-12-й неделями лечения. В целом по группе отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ и др.). У 5 больных удалось существенно снизить дозу преднизолона. Эти результаты свидетельствуют об определенной эффективности МТ при лечении болезни Стилла у взрослых.

Появилось сообщение об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК (H. Durk и соавт., 1994). Внутрь суставов МТ вводили в дозе 7.5-10 мг, курс лечения составил 6-12 инъекций. У всех больных отмечен очень хороший клинический эффект, а у 5 — развилась длительная ремиссия моноартрита.

Ювенильный артрит

МТ зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения тяжелого ювенильного артрита, не отвечающего на НПВС. В группе больных, состоящих из 49 человек с полиартикулярным ювенильным артритом, леченных низкими дозами МТ, у 45% достигнута ремиссия артрита в течение 13.6 мес. (E. H. Giannini и соавт., 1992; С. А. Walace и соавт., 1993). У некоторых детей эффект отмечался при увеличении дозы МТ до 0.82-1.1 мг/кг/нед. (C. A. Walace и соавт., 1992). Имеются данные о том, что лечение низкими дозами МТ приводит к замедлению прогрессирования рентгенологических изменений в суставах (L. Harel и соавт., 1993). Низкие дозы МТ не вызывают развития тяжелых побочных эффектов, по крайней мере в течение 5 лет наблюдения (L. D. Graham и соавт., 1992).

СКВ

Первое сообщение о лечении СКВ МТ появилось еще в 1965 г., когда Р. А. Miescher и D. Riethmuller использовали этот препарат у 10 больных в дозе 2.5 мг/день или в виде "пульсов" по 50 мг внутривенно 1 раз в неделю. В целом отмечен хороший эффект в отношении большинства клинических проявлений болезни, но высокая частота лейкопении не позволяла проводить терапию достаточно длительное время. Вскоре М. А. Swanson и R. S. Scwartz (1967) применили внутривенное введение МТ (50-75 мг/день 5-7 раз в течение 6 нед.) у 3 больных СКВ. В 2 случаях была достигнута частичная, а в 1 — полная ремиссия.

Однако, по данным DuBois, у 7 больных СКВ МТ в дозе 7.5 мг/день в течение 6 нед. был неэффективен. R. J. Rothenberg и соавт. в 1988 г. применили МТ (7.5 мг/нед) у 10 больных активной СКВ, проявляющейся артритом, кожной сыпью, серозитом, поражением почек, миозитом, судорожными приступами; доза преднизолона во всех случаях была больше 20 мг/день. За 13 мес. лечения клинический эффект был достигнут в 7 случаях, а у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. W. S. Wilke и соавт. (1991) проанализировали результаты лечения 17 больных СКВ, получавших МТ в средней недельной дозе 8.47±1,72 мг.

Установлено, что лечение МТ оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как артрит, сыпь, алопеция, плеврит, слабость, более чем у половины больных, позволяет снизить дозу ГК. Однако на фоне лечения отмечалась высокая частота побочных эффектов (71%), особенно цитопении, изъязвления слизистой полости рта, алопеции. Их было трудно мониторировать, поскольку аналогичные проявления могут быть обусловлены активностью самой СКВ. По данным C. M. Wise и соавт. (1994), при СКВ МТ более эффективен в отношении артрита, поражения кожи, миозита, чем поражения ЦНС и серозита. B. A. E. Walz LeBlanc и соавт. (1994) продемонстрировали благоприятное действие МТ (доза 7.5-20.0 мг/нед) у 5 больных СКВ, у 2 из которых превалировало поражение суставов, а у 3 поражение почек.



По данным S. Shatten и соавт. (1992), существенное улучшение на фоне лечения МТ отмечено у 12 из 17 больных СКВ или с перекрестным синдромом. D. Galarza и соавт. (1992) наблюдали 10 больных активным волчаночным нефритом, плохо контролирующимся ЦФ и преднизолоном, у которых наблюдалась существенная положительная динамика на фоне лечения МТ в дозе 7.5-15.0 мг/нед. J. R. Davidson и соавт. (1987) также сообщили об успешном применении МТ у 1 больной СКВ, резистентной к ГК, A3, ЦФ и плазмаферезу. Таким образом, создается впечатление, что МТ может быть с успехом использован у определенной части больных СКВ, но из-за возможности развития тяжелых побочных реакций лечение следует проводить под строгим клиническим и лабораторным контролем.

ССД

Недавно Р. Barrera и соавт. (1994) представили результаты двойного слепого контролируемого исследования МТ у 23 больных ССД. После 24 нед. приема МТ клиническое улучшение, оцениваемое по общему кожному счету и визуальной аналоговой шкале, отмечено у 9 больных (у 8 — получающих МТ и у 1—в контрольной группе). J. S. Seibord и соавт. (1994) провели открытое испытание эффективности МТ у 20 больных с ранней диффузной формой ССД; доза МТ составила 7.5-15 мг/нед, а продолжительность лечения — 1 год. Установлено, что у 61% больных достоверно улучшился кожный счет, за это время не наблюдалось вовлечения в процесс других висцеральных органов.

ПМ/ДМ

Эффективность МТ при ПМ/ДМ колеблется от 50 до 75% и не зависит от того, назначают ли его перорально или внутривенно (P. H. Plotz и соавт., 1989; J. N. Whitaker и M. J. Penals, 1984). Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как это может индуцировать повышение концентрации КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном приеме варьирует от 7.5 до 25-30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У больных, плохо переносящих пероральный прием, следует назначать МТ внутривенно.

Лечение начинают с дозы 0.2 мг/кг в неделю, затем постепенно увеличивают дозу препарата по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней. Снижение дозы МТ должно проводится постепенно, под тщательным контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы отмены МТ — по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом препарата, в начале до 2 нед., затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах МТ по сравнению с A3, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у больных, длительно принимающих высокие дозы ГК, или при быстро прогрессирующем ПМ/ДМ.

Гранулематоз Вегенера (ГВ)

G. S. Hoffman и др. (1992) провели исследование эффективности МТ у 39 больных ГВ без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких. Тяжесть ГВ определялась активным гломерулонефритом, прогрессирующим поражением легких и ЛОР-органов. Еженедельное введение МТ в средней дозе 20 мг в сочетании с ГК вызвало улучшение у 29 (76%) больных, а у 69% — достигнута ремиссия. Только у 2 пациентов после отмены препарата развилось обострение. По данным K. Handrock и соавт. (1994), низкие дозы МТ (0.3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) во многих случаях позволяют эффективно поддерживать индуцированную ЦФ ремиссию у больных ГВ, но не могут использоваться в качестве основного метода лечения у пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания.

Болезнь Такаясу

Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17.1 мг/нед) в сочетании с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных, 16 из которых наблюдались около 3 лет. Ремиссия достигнута у 81% пациентов; у 7 больных с обострением, возникшим после отмены препарата, повторное назначение МТ вновь позволило индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была достаточно длительной —от 4 до 34 мес. (в среднем 18 мес.). Таким образом, предотвращение прогрессирования болезни Такаясу на фоне применения МТ достигнуто у 50% больных (A. S. Fauci, 1994).

Гигантоклеточный артериит

В открытом испытании у II больных гигантоклеточным артериитом было показано, что МТ оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию (C. Hernandez-Garcia и соавт., 1994).

Синдром Когана

Появилось сообщение об использовании МТ для лечения синдрома Когана — редкой формы некротизирующего васкулита (B. Richardson, 1994), при этом удалось снизить дозу ГК.

Имеются данные об эффективности МТ у больных с остеоартикулярными и мышечными проявлениями саркоидоза, не отвечающих на лечение колхицином и ГК (O. Kave и соавт., 1993).

Побочные эффекты

Несмотря на то что побочные эффекты отмечаются примерно у 50% больных, получающих низкие дозы МТ, в целом этот препарат переносится лучше, чем другие базисные противоревматические средства. Побочные эффекты МТ суммированы в таблице.

Побочные эффекты лечения низкими дозами МТ

Частые, обычно нетяжелые:

Частые, потенциально тяжелые:

тошнота, рвота боли в животе диарея

тромбоцитопения

повышение уровня печеночных ферментов

лейкопения

макроцитоз

панцитопения

стоматит


зуд/дерматит


головные боли, ослабление памяти


постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание, усталость)



Редкие, потенциально летальные: легочная инфильтрация и гипоксемия цирроз печени острая печеночная недостаточность

Примечание. Тяжелые побочные эффекты чаще развиваются у лиц пожилого возраста.

Поражение ЖКТ

Тошнота и рвота обычно развиваются через 1-8 дней после приема препарата и длятся 1-3 дня. Для уменьшения выраженности этих явлений следует снизить дозу МТ или перевести больных на парентеральный прием. Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например метаклопрамида. Поскольку МТ замедляет рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенное поражение является относительным противопоказанием к назначению МТ.

Поражение кожи и слизистых оболочек

Частым осложнением лечения является стоматит, из-за которого препарат отменяют в 6% случаев. Изредка развивается алопеция или кожный васкулит. Имеются данные о возможности использования полоскания рта раствором аллопуринола для лечения индуцированных МТ изъязвлений слизистой полости рта (C. Montecucco и соавт., 1994). Раствор готовится непосредственно перед употреблением следующим образом; 300 мг аллопуринола растворяют в 60 мл дистиллированной воды (финальная концентрация аллопуринола 5 мг/мл). Этого количества достаточно для 2-4 полосканий рта, которые рекомендуется повторять 2-4 раза в течение 3 дней каждую неделю. Продолжительность каждого полоскания составляет около 1 мин.

Гематологические нарушения

Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, что связано с низким уровнем накопления МТ в костномозговых клетках. Риск гематологических осложнений повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанием использовании МТ с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно триметоприма/сульфаметоксазолом. В то же время комбинированная терапия МТ и другим препаратом с антифолатной активностью — сульфасалазином повышает эффективность лечения и не ассоциируется с нарастанием частоты гематологической токсичности (M. Nissar и соавт., 1994).

Поражение легких

Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1-8%), обусловленный развитием аллергической реакции на препарат. Клинически это осложнение проявляется одышкой, сухим кашлем, развитием цианоза; при рентгенологическом исследовании выявляется двусторонняя интерстициальная инфильтрация в базальных отделах легких, а при трансбронхиальной биопсии — признаки гиперчувствительного пневмонита (R. F. Willkens, 1990; P. Barrera и соавт., 1994).

Поскольку сходные симптомы могут быть связаны с ревматоидным поражением легких или быть следствием инфекции, диагностика этого осложнения представляет большие сложности. Развитие пневмонита на фоне лечения МТ описано почти исключительно у больных РА. Метотрексатный пневмонит является потенциально смертельным осложнением, однако в большинстве случаев отмена препарата и назначение ГК приостанавливает прогрессирование пневмонита.

Поражение печени

Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы МТ, — нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4-5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Дву-трехкратное повышение уровня трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения.

Данные, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения МТ, противоречивы. Полагают, что поражение печени чаще наблюдается при лечении МТ больных псориазом, чем РА (Q. E. White-O'Keefe и соавт., 1991; S. K. Gilbert и соавт., 1990). По данным R. E. Wilkens и соавт. (1990), фиброз печени обнаруживается почти у трети больных, получающих МТ более 2 лет, но цирроз печени развивается редко. При электронной микроскопии признаки печеночного фиброза выявляются у большинства больных (Q. E. Whiting-O'Keefe и соавт., 1991). В процессе длительного наблюдения 15 больных у 5 — при электронной микроскопии (более чувствительный метод для выявления печеночного фиброза, чем световая микроскопия) отмечено увеличение количества коллагена в печени на 2-й год приема МТ.

Однако необходимо иметь в виду, что у больных РА, не леченных МТ; также обнаруживаются признаки фиброза, хотя и менее выраженные, чем на фоне лечения МТ. W. J. Shergy и соавт. (1988) выявили прогрессирование печеночного фиброза у 14 из 61 пациента по данным серийных биопсий. У 2 больных РА описано развитие острой обратимой печеночной недостаточности (D. O. Clegg и соавт., 1989). В исследовании C. A. Philips и соавт. (1992) развитие тяжелого фиброза и цирроза было констатировано у 3 (2.2%) из 134 больных РА, получавших МТ в дозе 7.5-15 мг/нед в течение 2-4 лет. Анализ данных литературы и собственных данных, касающихся поражения печени на фоне лечения МТ, проведенный Q. E. White-O'Keefe, позволил сделать следующие выводы.

Поражение печени прогрессирует почти у трети больных, что связано с кумулятивной дозой МТ, причем прием каждого последующего грамма МТ в целом соответствует 7% вероятности прогрессирования печеночного фиброза на один гистологический класс. При этом у больных, принимавших алкоголь в количестве более 100 г/нед., этот показатель увеличивался до 18%, а у принимавших менее 100 г/нед. — снижался до 4.5%. Больные, страдавшие псориазом, чаще имели более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования, чем больные РА.

Инфекционные осложнения

Лечение низкими дозами МТ может сопровождаться увеличением чувствительности к инфекционным осложнениям. Имеются единичные клинические наблюдения, свидетельствующие о возможности развития необычных тяжелых грибковых и вирусных инфекций, таких, как Nocardia asteroides (L. Gruberg и соавт., 1991), легочный аспергиллез и токсоплазмоз (D. E. Furst и соавт., 1990), герпес (M. S. Antonelli и соавт., 1991), криптококкоз (M. Alt-Smith и соавт., 1987), пневмоцистная пневмония (J. B. Shiroky и соавт., 1991; R. L. Leff и соавт., 1990). Развитие инфекции является основанием для отмены МТ. Показано, что увеличение чувствительности к инфекции на фоне лечения МТ чаще наблюдается при РА, чем при псориазе.

По данным S. L. Briges и соавт. (1991), среди 38 больных РА, которым производились ортопедические операции на суставах, частота инфекционных послеоперационных осложнений была достоверно выше у больных, получавших МТ, чем у пациентов, не получавших его. Однако в ретроспективном исследовании R. S. Perhala и соавт. (1991) было показано, что лечение МТ не приводило к нарастанию частоты локальных инфекционных осложнений у оперированных больных. Несмотря на то что полиглутамированные дериваты МТ длительно сохраняются в клетках, предполагается, что отмена МТ за 4-6 нед. до операции позволяет снизить опасность развития инфекционных послеоперационных осложнений.

Другие осложнения

Описано развитие так называемых постдозовых реакций, проявляющихся болями в суставах и мышцах, общим недомоганием, изредка лихорадкой, которые возникают через 24 ч после приема МТ и продолжаются в среднем 96 ч. (J. T. Halla и J. G. Hardin, 1993). По данным этих авторов, это осложнение является второй по частоте причиной прерывания лечения после желудочно-кишечных расстройств. У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста с нарушением функции почек, наблюдаются неврологические расстройства, проявляющиеся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью. Эти симптомы иногда могут быть выражены в такой степени, что приводят к прерыванию лечения.

Редким побочным эффектом, ранее описанным только у больных с онкологическими заболеваниями, получающими очень высокие дозы препарата, является остеопатия, характеризующаяся болями в костях, остеопорозом, спонтанными переломами (S. J. Preston и соавт., 1994). При РА на фоне лечения МТ описано развитие своеобразного феномена, проявляющегося быстрым образованием подкожных узелков (нодулез), отличающихся от ревматоидных меньшим размером и нетипичной локализацией, но сходных с ними по морфологическим и иммуноморфологическим признакам (P. J. S. M. Kerstens и соавт., 1992). Существенного нарастания частоты онкопатологии на фоне лечения МТ не отмечено (A. Nyfos и соавт.,
1983).

10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)

10-ДАМ — новый аналог фолатов, используемый для лечения РА. По данным G. Alarcon и соавт. (1992), эффективность и токсичность 10-ДАМ сходны с МТ.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5238 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4343 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4293 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология