Метотрексат в ревматологии. Клиническое применение

10 Июня в 10:15 511 0


В настоящее время МТ рассматривается как один из эффективных препаратов, используемых не только в ревматологии, но и в лечении широкого круга заболеваний внутренних органов:

Ревматические заболевания:
  • РА
  • синдром Фелти
  • псориатический артрит
  • синдром Рейтера
  • ювенильный артрит
  • болезнь Стилла у взрослых
  • ПМ/ДМ
  • ССД
  • системные васкулиты (граиулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, гигантоклеточныйартериит, гангренозная пиодермия, синдром Когана)
  • СКВ
  • множественный ретикулогистиоцитоз
Другие:
  • склерозирующий холангит
  • первичный билиарный цирроз
  • воспалительные заболевания кишечника
  • псориаз
  • саркоидоз
  • бронхиальная астма
При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев составляет 7.5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста — 5 мг/нед.

Эффект оценивается через 4-8 нед., и в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2.5 мг в неделю. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано, как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в ЖКТ. При повышении дозы МТ оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы 1500 мг показана биопсия печени.

Парентеральное введение МТ используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. При этом необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделями. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие постоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменять препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед. после операций. Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшение токсичности МТ и методы наблюдения за больными суммированы в таблице.

Подходы к предотвращению побочных эффектов и уменьшению токсичности МТ

Абсолютные противопоказания:

Относительные противопоказания:

алкоголизм

потребление алкоголя

заболевания печени

ожирение

беременность

сахарный диабет

ожидаемая беременность

умеренная почечная недостаточность (снижение дозы)

тяжелое поражение легких

цитопения в анамнезе

тяжелая почечная недостаточность

опухоли в анамнезе

панцитопения

язвенная болезнь

злокачественные новообразования

антикоагулянтная терапия

ВИЧ-инфекция


Исследования до лечения:

Сообщать о следующих симптомах:

общий анализ крови

кашель

печеночные пробы

желтуха

рентгеноскопия грудной клетки

тошнота, рвота, диарея

исследование почек

инфекция

исследование легких

боли в ротовой полости

антитела к ВИЧ


маркеры гепатита В и С


Мониторинг:

Профилактика побочных реакций:

полный анализ крови (каждые 3-4 нед.)

фолиевая кислота или лейковорин

печеночные пробы (каждые 6-8 нед.)


Важной особенностью МТ является его способность взаимодействовать с многими лекарственными препаратами. Например, абсорбция препарата существенно снижается при совместном приеме с некоторыми антибиотиками. Урикозурический препарат пробеницид снижает клиренс МТ на 60% и увеличивает концентрацию препарата в плазме до 400%. Совместное применение МТ и триметоприм/сульфаметоксазола, являющегося, как и МТ, антагонистом фолатов, также может вести к нарастанию частоты побочных реакций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВС, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. В литературе описано около 50 больных, у которых при сочетанном приеме МТ и НПВС развились тяжелые токсические реакции.

Особенно часто токсические реакции регистрируются при использовании комбинации МТ и салицилатов (C. Stewart и соавт., 1991). При сочетанием введении МТ и салицилатов лабораторным животным у них развивается тяжелая лейкопения и снижается выживаемость. По данным M. Zuik и M. A. Mandel (1975), у 7 из 176 больных развилась тяжелая цитопения при лечении МТ в высоких дозах. 6 из них получали салицилаты. Салицилат натрия на 26-42% снижает клиренс МТ, что связано с ингибицией его секреции в почках, в то время как напроксен (1 г/день) не дает подобного эффекта (C. Stewart и соавт., 1991).

У больных РА, получающих аспирин, отмечается снижение клиренса МТ, главным образом за счет не связанного с белком МТ. Однако вытеснение МТ НПВС из связывания с белком в большинстве случаев не имеет существенного значения для реализации терапевтического эффекта и развития побочных реакций на фоне лечения МТ, так как не связанная с белком часть вещества составляет 50%. Все эти результаты свидетельствуют о том, что на фоне лечения больных МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВС короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВС ГК в низких дозах (R. Rao, 1994).

Имеются данные о достоверном снижении выраженности большинства побочных эффектов МТ (за исключением цитопении и поражения легких) на фоне приема фолиевой кислоты в дозе 5-50 мг/день (S. L. Morgan и соавт., 1993; S. L. Morgan и соавт., 1994). Наряду с фолиевой кислотой рекомендуется использовать лейковорин, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формил-тетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолат редуктазе отсутствует.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология