Методы иммунотерапии

10 Июня в 19:14 647 0


Несмотря на существование многообразных подходов к лечению РА, это заболевание по-прежнему остается неблагоприятным в отношении как ранней инвалидизации, так и отдаленного прогноза (T. Pincus, 1994). По данным проспективных исследований выживаемость у некоторых больных РА приближается к таковой при инсулинзависимом сахарном диабете, трехсосудистом поражении коронарных артерий и лимфогранулематозе (J. P. Vandenbroucke и соавт., 1984; T. Pincus и L. F. Calahan, 1990).

Средняя продолжительность жизни больных РА уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин. Поэтому неудивительно, что многочисленные методы иммунотерапии, разрабатывающиеся в первую очередь для нужд трансплантологии и онкологии, проходят клиническую апробацию именно при РА.

Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих концепциях, учитывающих участие CD4+ Т-лимфоцитов (G. S. Panayi и соавт., 1992), моноцитов/макрофагов, синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью (F. M. Brennan и соавт., 1992; W. P. Arend и J.-M. Dayer, 1994), роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща (N. Zvaifler и G. S. Firestein, 1994; W. J. Koopmam и S. Gay, 1993).

О важной роли CD4+T лимфоцитов свидетельствуют следующие факты:
1) необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II ГКГ) СD4+Т-клеток в синовиальном инфильтрате на самых ранних стадиях РА;
2) увеличение чувствительности к РА у носителей некоторых аллелей Bl класса II ГКГ (HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0402, *1001), которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность, локализованную в области молекулы ГКГ, связывающей антигенный пептид;
3) клиническое улучшение у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, ЦсА и др.);
4) участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адъювантного, артрита у MRL/lpr мышей.

Другой аспект патогенеза РА связан с расшифровкой роли моноцитов/макрофагов. Установлено, что в синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, главным образом макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-a, ГМ-КСФ, ИЛ-6), при минимальном содержании Т-клеточных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИФ-у. Первым обнаруженным в синовиальной мембране цитокином, индуцирующим развитие воспаления и разрушение хряща, был ИЛ-1, который благодаря именно этому эффекту сначала был назван "катаболин". Вскоре было показано, что наряду с ИЛ-1 ФНО-а также обладает способностью стимулировать хондроциты и вызывать деградацию хрящевой ткани.

В серии экспериментальных исследований было установлено, что ИЛ-1 и ФНО при введении в сустав экспериментальным животным проявляют синергическую активность, индуцируют развитие транзиторного синовита с лейкоцитарной инфильтрацией суставной ткани. При этом одной из причин лейкоцитарной инфильтрации синовиума является способность этих цитокинов усиливать экспрессию молекул адгезии (ICАМ-1, ELAM-1 и V-CAM) на мембранах эндотелиальных клеток сосудов синовиальной оболочки и их лейкоцитарных лигандов (глава 1), индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор). Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления ПГЕ2.

С помощью разнообразных методических подходов, включающих использование соответствующих ДНК-зондов, позволяющих оценивать экспрессию иРНК цитокинов, биологических и иммунохимических методов, было показано, что ИЛ-1-b и ИЛ-1-a активно синтезируются клетками синовии. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Примечательно, что ФНО вырабатывается "палисадными" клетками, обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается деструкция сустава.

В экспериментальных исследованиях было показано, что у трансгенных мышей, которым был инокулирован ген ФНО-а человека, в возрасте 4 нед. развивается артрит, напоминающий ревматоидный, который может быть предотвращен введением моноклональных антител к ФНО-а (J. Keffler и соавт., 1991). Кроме того, моноклональные антитела к ФНО подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита (R. Williams и соавт., 1991). ИЛ-1-b и ФНО-а являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. Кроме того, ИЛ-6 наряду с ИЛ-1-b принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА.

Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, так как может вызывать синтез РФ и гипергаммаглобулинемию. Обнаружена тесная корреляция между увеличением концентрации ОФБ в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции. Другой цитокин, ГМ-КСФ, наряду с ИФ-у и ФНО-а принимает участие в процессах клеточной активации и вызывает гиперэкспрессию молекул класса II ГКГ на мембранах различных клеток. Эти, а также некоторые другие эффекты ГМ-КСФ (дегрануляция нейтрофилов, стимуляция ангиогенеза) свидетельствуют о его важной роли в патогенезе PA (J. A. Hamilton, 1993). Сведения, касающиеся возможной роли провоспалительных цитокинов в развитии РА, суммированы в таблице.


Патогенные эффекты провоспалительных цитокинов при РА

Эффекты

Цитокины

ИЛ-1ФНО-аИЛ-6ГМ-КСФ

Активация МН/МФ

+

+

-

+

Мононуклеарно-клеточная инфильтрация

Фиброз/гиперплазия синовиума

+

+

+

+

+

+/-

+

-

Разрушение хряща

Резорбция кости

+

+

+

+

+/-

+/

+/-

Наконец, в последние годы получены многочисленные экспериментальные факты, свидетельствующие о важной роли неиммунных механизмов в прогрессировании патологического процесса при РА. Так, например, при изучении артрита у MRL/lpr мышей отмечено, что гиперплазия синовиальных выстилающих клеток, ассоциирующаяся с деструкцией сустава, наблюдается в отсутствие инфильтрации Т-клетками, В-клетками или плазматическими клетками. Синовиоциты у больных РА обладают свойствами трансформированных клеток, а в синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов.

Примечательно, что некоторые цитокины обладают способностью вызывать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток. Например, индуцированный ФНО-а синтез ПГЕ2 фибробластами устойчиво персистирует в течение более чем 20 нед. в отсутствие повторной стимуляции ФНО-а, а другой цитокин — ИФ-а вызывает очень длительное подавление синтеза коллагена фибробластами.

Совсем недавно W. J. Koopman (1994) сформулировал концепцию, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом СЭ4+Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздней стадии болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, вероятно, связанные с нарушением взаимодействия синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.

Таким образом, при РА и, вероятно, других аутоиммунных ревматических заболеваниях иммунотерапевтические методы лечения должны быть в первую очередь направлены на раннее селективное подавление активации Т-лимфоцитов и макрофагов, ЭК и снижение синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов. Частично эти задачи решаются с помощью НПВС, ГК. и базисных противоревматических препаратов, механизмы действия которых рассмотрены в предыдущих главах монографии.

Однако ни одно из существующих в настоящее время лекарственных средств или их комбинаций не позволяет эффективно подавить прогрессирование иммунопатологического процесса при воспалительных ревматических заболеваниях. Все это вместе взятое и послужило основанием для разработки новых подходов к иммунотерапии этих болезней.

Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, антител к цитокинам, естественных лигандов цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или химических веществ, обладающих иммуномодулирующей активностью. Предполагается, что введение антител может не только вызывать элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их функциональной активности (H. Waldman, 1989).

Практически все рассмотренные ниже методы прошли экспериментальную проверку на лабораторных моделях аутоиммунной патологии (коллагеновый типа II артрит, волчаночноподобное заболевание у NZB/NZW и MRL мышей и др.) (C. Auffray и соавт. 1991; Steinmann, 1990; D. Wofsy и N. L. Cameron, 1990), а также 1 или II фазу клинических испытаний.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5218 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4326 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4278 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология