Методы афереза

10 Июня в 18:48 1800 0


Под термином "аферез" понимают разделение крови на составные части с последующим удалением одной из них или более. Извлечение плазмы с помощью афереза получило название "плазмаферез" (или плазмозамещение). Основными вариантами афереза, которые наряду с плазмаферезом используются в ревматологии, являются лимфоцитаферез (извлечение лимфоцитов), каскадная фильтрация плазмы (использование 2 фильтров или более для последовательного или дифференциального удаления плазмы), иммуносорбция (перфузия плазмы с антителами через твердую фазу, содержащую носитель, связывающий соответствующие антитела).

В таблице представлены сведения о возможности использования плазмафереза для лечения ревматических и неревматических заболеваний человека.

Использование плазмафереза при заболеваниях человека

Заболевания

Потенциально патогенные субстанции, удаляемые из плазмы

Ревматические заболевания:


РА

Криоглобулины,

феномен Рейно

аутоантитела,

СКВ

иммунные комплексы

ССД


синдром Шегрена


ПМ/ДМ


системные васкулиты


Неврологические заболевания:


миастения гравис

Аутоантитела,

полинейропатия

криоглобулины,

синдром Гийена—Барре

иммунные комплексы

Заболевания печени:


фулминантный гепатит

Токсины, связанные с белком

печеночная недостаточность


первичный билиарный цирроз

Аутоантитела

хронический активный гепатит


Гематологические болезни:


парапротеинемия

Парапротеины, криоглобулины

макроглобулинемия (гипервязкость)


криоглобулинемия


идиопатическая тромбоцитопеническая

Аутоантитела, иммунные комплексы

пурпура


тромботическая тромбоцитопеническая


пурпура


резус-несовместимость


аутоиммунная гемолитическая анемия


пернициозная анемия


пересадка костного мозга


Болезни почек:


нефриты

Аутоантитела, иммунные комплексы

отторжение трансплантата


Злокачественные новообразования

Антитела, иммунные комплексы

Другие заболевания:


инсулинзависимый диабет

Аутоантитела

инсулиновый аутоиммунный синдром


бронхиальная астма


язвенный колит


аутоиммунный тиреоидит


болезнь Аддисона


пузырчатка


гиперлипидемия

Липопротеиды

отравления

Токсины, яды

Среди перечисленных заболеваний основными показаниями к плазмаферезу являются следующие: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, острая криоглобулинемия, особенно в сочетании с тяжелым поражением почек, до того, пока начнут действовать цитостатики, синдром Гудпасчера, синдром Гийена— Барре, синдром повышенной вязкости, миастения гравис, наследственная гиперхолестеринемия.

Механизмы действия плазмафереза связывают с улучшением функциональной активности ретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, ЦИК и воспалительных медиаторов из кровяного русла.

В ревматологии аферез начали использовать начиная с 70-х годов. (J. V. Jones и соавт., 1976; J. H. Klippel, 1984). Однако, несмотря на большое число исследований, результаты, касающиеся эффективности плазмафереза при системных ревматических заболеваниях, достаточно противоречивы.

СКВ

Результаты контролируемого исследования, проведенного у 20 больных СКВ с умеренной активностью, свидетельствуют об отсутствии различий между больными, получившими плазмаферез, и больными, получившими ложную процедуру (N. Wei и соавт., 1985). По данным многоцентрового слепого контролируемого исследования (86 больных, продолжительность наблюдения 136 нед.), включение плазмафереза в стандартную схему лечения больных волчаночным нефритом с использованием ГК и ЦФ не улучшает непосредственные результаты лечения и не влияет на выживаемость больных. (E. G. Lewis и соавт., 1992).

Однако у больных, резистентных к цитотоксическим препаратам, использование плазмафереза в некоторых случаях дает очевидный клинический эффект (D. J. Wallace, 1992). Полагают, что проведение сеансов плазмафереза при СКВ наиболее оправданно у больных с криоглобулинемией, повышением вязкости крови, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, тяжелым васкулитом (Y. Tatner и соавт., 1987), с резистентными к ГК и цитостатикам формами пролиферативного нефрита, а также аутоиммунной гемолитической анемией, АФС (S. Kobayashi и соавт., 1992) и геморрагическим волчаночным пневмонитом (R. W. Erikson и W. Emlen, 1994). РА

По данным контролируемых исследований при PA (I. L. Dwosh и соавт., 1983), различия между результатами, полученными при интенсивном плазмаферезе и ложных процедурах, отсутствуют. В серии исследований было показано, что лимфоцитаферез обладает существенно более высокой эффективностью, чем плазмаферез (J. Karsh и соавт., 1981; I. L. Dwosh и соавт., 1983).

Системные васкулиты

Частота обострений и 7-летняя выживаемость у больных узелковым периартериитом и с синдромом Черджа—Строс, получавших ГК или ГК в сочетании с процедурами пламазфереза, была одинаковой (L. Guillevin и соавт., 1992). По мнению авторов, показанием к применению плазмафереза при системных васкулитах является острое, прогрессирующее течение заболевания, проявляющееся быстропрогрессирующим нефритом и тяжелым васкулитом.


АФС

По данным R. H. W. Derksen и соавт. (1987), использование плазмафереза в объеме 2.5 л позволяет снизить уровень антифосфолипидных антител (аФЛ), который однако возвращается к исходному в течение 1-7 дней. В других исследованиях было показано, что падение уровня аФЛ различных изотипов после окончания курса лечения, сохраняется в течение нескольких недель (S. В. Ingram и соавт., 1987; G. Frampton и соавт., 1987).

Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности комбинированного лечения плазмаферезом и иммунодепрессантами у женщин с акушерской патологией. D. Fulcher и соавт. (1989) на фоне 4 процедур плазмафереза достигли стабилизации кровотока у плода. G. Frampton и соавт. (1987), использовав по 2 сеанса плазмафереза в неделю (в сроки между 16-й и 34-й неделями беременности) в сочетании с ГК и препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, достигли нормального родоразрешения у женщин с АФС.

Плазмаферез в сочетании с иммунодепрессивной и антикоагулянтной терапией применяли для лечения больных с множественными тромботическими осложнениями, включая церебральную окклюзию. Так, по данным S. B. Ingham и соавт. (1987), на фоне этой терапии наблюдалось снижение титров аФЛ и некоторое уменьшение неврологических проявлений.

Сходные результаты получены D. P. Briley и соавт. (1989) у 3 больных с неврологическими нарушениями. Однако имеются наблюдения развития повторных венозных тромбозов, инсультов после такого лечения, несмотря на снижение уровня аФЛ.
Создается впечатление, что комбинация плазмафереза с цитотоксической терапией позволяет поддерживать низкий уровень аФЛ достаточно длительное время, однако пока неясно, приводит ли это к реальному уменьшению риска развития повторных тромботических осложнений.

ПМ/ДМ

Данные об эффективности экстракорпоральных процедур у больных ПМ/ДМ противоречивы. В открытых испытаниях и отдельных клинических наблюдениях сообщается о весьма положительном влиянии плазмафереза на течение заболеваний, в то время как на основании результатов контролируемого исследования сделан вывод о неэффективности этой процедуры. По данным P. C. Dau и соавт. (1981), на фоне интенсивного плазмафереза положительная динамика клинических и лабораторных показателей, а в отдельных случаях и клиническая ремиссия, достигнуты у 32 из 35 больных ПМ/ДМ, резистентных к ГК и цитотоксическим препаратам.

Методика плазмафереза заключалась в еженедельном удалении объема плазмы, эквивалентного 56% массы тела (проводилось до 10 процедур) с последующим удлинением интервалов между сеансами (до 4 нед.). К особенностям протокола этого исследования следует отнести введение 10 г в/м иммуноглобулина после каждого сеанса плазмафереза. Кроме того, все больные получали довольно высокие дозы ЦФ (2.5 мг/кг), а в случае развития побочных эффектов переходили на прием хлорбутина (0.12 мг/кг).

Основным осложнением, наблюдавшимся в процессе лечения, был опоясывающий герпес, который развился у 20% больных. Противоположные результаты получены в недавно проведенном слепом контролируемом исследовании (F. M. Miller и соавт., 1992), в котором сравнивали эффективность плазмафереза (замена 1 объема плазмы — 40-50 мл/кг с замещением 5% альбумином, 4 раза в неделю), лимфоцитафереза (5-10 клеток) и ложных процедур у 39 больных ПМ/ДМ. Больные были рандомизированы на 3 группы по 13 человек. В каждой из сравниваемых групп только у 3 человек отмечалась положительная динамика мышечного синдрома.

У 3 больных, леченных лимфоцитаферезом, и у 1 больного, которому проводили плазмаферез, развилось обострение, а у остальных 26 пациентов динамика отсутствовала. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у кортикостероидрезистентных больных ПМ/ДМ эффективность экстракорпоральных процедур не выше, чем ложного афереза. Обращает на себя внимание важное отличие работы P. C. Dau от протокола контролируемого исследования, которое исключало прием цитотоксических препаратов. Можно предположить, что проведение плазмафереза следует зарезервировать для больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ, и его необходимо сочетать с применением цитотоксических препаратов.

Рекомендации по применению:
1. Следует удалять не менее 40 мл/кг плазмы 3 раза в неделю в течение 3 нед. или 60 мл/кг/день в течение 6 дней.
2. Во всех случаях, за исключением тромботической тромбоцитопенической пурпуры, для замещения потери жидкости следует использовать раствор альбумина.
3. Необходимо иметь в виду, что некоторые белки присутствуют в более высокой концентрации во внесосудистом пространстве, чем во внутрисосудистом. Например, во внутрисосудистом пространстве находится 75% пула IgM и только 25% пула IgG.
4. Следует сочетать процедуры плазмафереза с интенсивной глюкокортикоидной и цитотоксической терапией. В день проведения плазмафереза больные должны принимать ГК и цитотоксические препараты не до, а после процедур.

Побочные эффекты

Суммарная частота осложнений при проведении плазмафереза колеблется от 4.5 до 25% (в среднем 0.7% на процедуру). Наиболее частыми осложнениями являются кардиогенный шок, анафилактические и цитратные реакции. При возмещении удаленной плазмы раствором альбумина возможно развитие гипогаммаглобулинемии. В то же время при корректном проведении процедур плазмафереза частота инфекционных осложнений не увеличивается, по крайней мере у больных волчаночным нефритом. (M. A. Pohl и соавт. 1991).

Необходимо иметь в виду возможность развития синдрома "рикошета" (удаление плазменных белков стимулирует их синтез), который особенно часто наблюдается у больных с активным воспалительным процессом (J-C. Bystryn и соавт. 1970; R. H. W. M. Derksen и соавт. 1984). Например, в отсутствие цитотоксической терапии после проведения плазмафереза наблюдается двукратное увеличение концентрации антител.

Пульс-синхронизация

Разработана схема, получившая название "пульс-синхронизация" (или "стимуляция-удаление"), которая, как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (H. H. Euler и соавт., 1992, 1994). Суть этого метода заключается в отмене на 4 нед. поддерживающей терапии ГК и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома "рикошета". Последний купируется 3 циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами ЦФ.

Предполагается, что эта схема позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела. H. H. Euler и соавт. (1994) сообщили о быстром клиническом улучшении у 14 больных СКВ, леченных плазмаферезом (3660 мл/кг) и ЦФ (36 мг/кг). Эффективность метода пульс-синхронизации требует дальнейшего подтверждения.

Селективный аферез

Селективный аферез предполагает использование абсорбционных колонок, несущих лиганды, способные селективно удалять крупные молекулы (аутоантитела, иммунные комплексы, другие белки), принимающие участие в развитии тканевого повреждения. Имеются данные о применении при ревматических заболеваниях различных типов иммуносорбентов, способных удалять перекрестно реагирующие органонеспецифические аутоантитела (антитела к ДНК, аФЛ) и иммунные комплексы или и те, и другие субстанции.

К ним относятся иммуносорбенты, приготовленные на основе активированного угля, нагруженного ДНК для удаления антител к ДНК (D. S. Terman и соавт., 1979), декстрансульфата, способного удалять антитела к ДНК и антитела к кардиолипину (S. Aotsuka и соавт., 1990), фенилаланина (антитела к ДНК и иммунные комплексы) (M. Schneider и соавт., 1990), белка А и антител к иммуноглобулинам человека (иммуноглобулины и иммунные комплексы).

По данным H. Tsuda и соавт. (1989), пропускание плазмы больных через колонки с декстрансульфатом позволяет на 40-50% снизить сывороточный уровень антител к ДНК и антител к кардиолипину. К. Suzuki и соавт. (1991) использовали для лечения 6 больных СКВ декстрансульфатцеллюлозные колонки с автоматической регенерацией (SL-01). После 2-4 процедур у всех больных отмечено существенное снижение уровня антител к ДНК, у 3 — уменьшение протеинурии, а у 4 — увеличение количества лимфоцитов. T. Ishizuka и соавт. (1993) продемонстрировали благоприятный эффект этой процедуры у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом.

Недавно для лечения РА и СКВ начали применять экстракорпоральную иммуноабсорбцию на колонках с белком A (IMRE Corporation) или антителами к IgG (Ig-Therasorb, Baxter) C. W. Wiesenhutter и niaao. (1994) провели процедуры с использованием колонок с белком А (по схеме вначале 1 раз в месяц, а затем 2 раза в месяц) у 6 больных с системным РА, резистентных к базисной терапии (включая ЦФ и Цс А). УЗ больных достигнут очевидный клинический эффект, коррелирующий со снижением титров IgGPO. M. Gaubitz и соавт. (1994) лечили 6 больных острой СКВ с помощью IgG. На фоне лечения отмечено снижение концентрации сывороточного IgG, антител к ДНК, аФЛ и антител к SS-A/Ro, а также снижение клинической активности заболевания в среднем с 21 до 12 баллов по SLAM. Побочных эффектов не наблюдалось.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5203 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4304 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4266 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология