Механизмы резистентности к глюкокортикоидам

09 Июня в 18:28 501 0


Резистентность к ГК наиболее часто встречается при бронхиальной астме, реже — при Других воспалительных заболеваниях. Этот тип резистентности по своей природе отличается от редкой семейной формы резистентности к ГК, которая характеризуется увеличением концентрации кортизола и АКТГ и обусловлена дефектом связывания ГК с рецептором.

Развитие резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях невозможно объяснить только фармакокинетическими особенностями ГК, например нарушением их абсорбции или быстрой элиминацией. У стероидрезистентных больных наблюдается ослабление ответа моноцитов и Т-лимфоцитов на ГК, что свидетельствует о клеточной природе этого дефекта. У некоторых больных ревматическими заболеваниями с резистентностью к ГК наблюдается синтез антител к липокортину-1 (N. J. Goulding и соавт., 1990), однако эти антитела отсутствуют у стероидрезистентных больных с бронхиальной астмой.

Кроме того, при РА наблюдается ослабление индуцированной ГК продукции липокортина-1 (E. F. Morand и соавт., 1994). Имеются данные о снижении экспрессии ГК-рецепторов на лимфоцитах больных PA (R. Schalaghecke и соавт., 1992), однако это не коррелирует с развитием резистентности к ГК (R. Schlaghecke и соавт., 1994).

У резистентных к стероидам больных описано ослабление связывания ГК рецепторов с GRE, а также нарушение способности АБ-1 ингибировать активацию GRE. Предполагают, что это частично объясняет причины селективной резистентности к противовоспалительному действию ГК при сохранности метаболической и гомеостатических эффектов препаратов. Имеются данные о связи стероидрезистентности с дефектом в t1 домене ГК-рецепторов, который принимает участие во взаимодействии с фактором транскрипции.

Клиническое применение

Несмотря на то, что ГК используются при ревматических заболеваниях очень давно, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов.

При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:
1. Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).
2. Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).
3. Системное применение ГК:
  • ежедневный прием ГК в низких дозах,
  • ежедневный прием ГК в высоких дозах,
  • альтернирующий режим приема ГК,
  • пульс-терапия ГК,
  • "мини-пульс" терапия ГК.
  • сочетанное применение ГК с другими противоревматическими препаратами (в первую очередь цитотоксиками).
Основные показания к системному применению ГК и ориентировочные дозы препаратов суммированы в таблице.

Основные показания к системному назначению ГК при ревматических заболеваниях.

Заболевания

Показания

Обычная начальная доза преднизолона (мг/день)

РА

Высокая воспалительная активность, не контролирующаяся НПВС; некоторые формы РА в пожилом возрасте; компонент "bridge"-тepaпии

< 15


Некротизирующий васкулит

60


Плеврит/перикардит

15-60

СКВ/смешанное заболевание соединительной ткани

Артрит или умеренные системные проявления

<15


Нефрит

60


Люпус-ЦНС

60


Цитопении

30-60


Плеврит/перикардит

15-60


Миокардит

60


Системный васкулит

60

ПМ/ДМ


60

Синдром Шегрена

Системный васкулит

15-60

Системные васкулиты

Гигантоклеточный артериит

60


Узелковый периартериит

60


Гранулематоз Вегенера

60


Кожный гиперчувствительный васкулит

15-30

Ревматическая полимиалгия

Достоверный диагноз или для подтверждения диагноза

15

ССД

Миозит, плеврит, перикардит, артрит

30-60

Острый микрокристаллический артрит

При наличии противопоказаний к НПВС и колхицину

30

Рефлекторная симпатическая дистрофия


60

Побочные эффекты базисной терапии — соли золота, д-пеницилламии и др.


15-60

В то же время существует целый ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.

При назначении ГК при любом ревматическом заболевании необходимо иметь в виду существование ряда общих принципов фармакотерапии этими препаратами, знание которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения (T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989) Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должен быть детально информирован о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности болезни.

Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы,  а затем на альтернирующий режим ГК-терапии.  Подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания.

В процессе лечения необходимо помнить о том, что супрессия оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник сохраняется у больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 недель и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию ГК.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5203 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4304 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4266 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология