Лефлуномид

27 Июля в 14:46 1322 0


Лефлуномид (Leflunomide)
Иммунодепрессанты
Табл. п.о. 10 мг; 20 мг; 100 мг

Механизм действия

Обладает антипролиферативным, иммунодепрессивным и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Меньшее значение имеет способность лефлуномида подавлять активность тирозинкиназы Jakl и Jak3 (фермент, участвующий в начальной фазе передачи активационного сигнала в лимфоцитах). Этот эффект достигается при концентрации лефлюномида в 10—500 раз выше, чем это необходимо для ингибиции синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

В высоких концентрациях А77 1726 ингибирует образование некоторых тирозин фосфорилированных белков, необходимых для активации Т-клеток, а именно CD3 Т-клеточных рецепторов, рецепторов интерлейкина (ИЛ)-2 (ИЛ-2Р), синтез самого ИЛ-2.

Вызывает блокирование активации NF-kB, индуцированную ФНО-а, индукцию синтеза трансформирующего фактора роста (ТФР)-р, обладающего естественной иммуносупрессивной активностью. Ингибирует фермент циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2), играющую основную роль в регуляции синтеза простагландинов в зоне воспаления суставов. Подавляет Т-зависимую контактную активацию моноцитов, экспрессию клеточных молекул адгезии (КМА) и матриксных металлопротеиназ в синовиальной ткани у пациентов с ревматоидным артритом и хемотаксис нейтрофилов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбируется на 82— 95% из ЖКТ. Сmax А771726 — 1—24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию- В дозе 5—25 мг фармакокинетические   параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг/сут Css А771726 — 35 мкг/мл.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства лефлуномида in vivo.

А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 — 0,2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью Т1/2 — 2 нед. У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т1/2 удлиняется. Выводится А771726 медленно, Сl — 31 мл/ч.

Показания

■ Ревматоидный артрит.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность.
■ Печеночная недостаточность.
■ Тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД).
■ Нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом).
■ Тяжелые инфекции.
■ Умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме).
■ Беременность, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы на период лечения лефлуномидом (пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л).
■ Кормление грудью.
■ Возраст до 18 лет.

Предостережения

Лефлуномид необходимо назначать после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.

Перед началом лечения необходимо убедиться в отсутствии беременности и помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные ЛС для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическими действиями.

Во время лечения следует:
■ контролировать активность АЛТ (а также перед началом терапии), затем каждый месяц в течение первых 6 мес, с последующим контролем 1 раз каждые 2— 3 мес (сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени с летальным исходом в первые 6 мес лечения);
■ проводить полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, до начала лечения, каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения;
■ контролировать уровень АД;
■ тщательно наблюдать за пациентами с выраженной туберкулиновой реактивностью (риск реактивации туберкулеза);
■ при развитии тяжелой гематотоксичности или инфекционного заболевания, язвенного стоматита, кожных и/или слизистых реакций прекратить прием лефлуномида и начать процедуру "отмывания" (повторное назначение противопоказано);


■ воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности);
■ мужчинам предпринять адекватные контрацептивы, для снижения риска наступления беременности партнерши — прекратить прием лефлуномида и использовать процедуру "отмывания": колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней;
■ при подозрении на беременность быстро начать снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры "отмывания" (понижение фетотоксического риска).

При прекращении лечения лефлуномидом с целью профилактики развития нежелательных реакций (аллергические, гепато- и/или гематотоксические) при переходе к приему другого базисного ЛС необходимо провести процедуру "отмывания" (активный метаболит лефлуномида — А771726 имеет длительный Т1/2 — 4—6 нед).

Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения. При желании женщины, принимающей лефлуномид, забеременеть необходимо удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания — допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 г после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура "отмывания".

Независимо от выбранной процедуры промывания необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется не обоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.

С осторожностью назначают:
■ при наличии гематологических нарушений в анамнезе;
■ при курении (усиление клиренса лефлуномида);
■ пациентам, принимающим ЛС, метаболизирующиеся под действием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП.

Взаимодействия

Взаимодействия Лефлуномида

Побочные эффекты

■ ЖКТ — 1—10% — диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), абдоминальная боль, повышение активности "печеночных" трансаминаз, особенно АЛТ, реже гамма-глутаминтрансферазы, ЩФ, гипербилирубинемия; 0,01—0,1% — гепатит, холестастатическая желтуха; менее 0,01% — печеночная недостаточность, острый некроз печени.
■ Аллергические реакции — 1—10% — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная сыпь), зуд кожи; 0,1—1% — крапивница, синдром Стивенса—Джонсона, синдрома Лайелла, мультиформная эритема; серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции.
■ Система кроветворения — 1—10% — лейкопения (лейкоциты — более 2000/ мкл), 0,1—1% — анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100000/ мкл); — 0,01—0,1% — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты — менее 2000/мкл), панцитопения; менее 0,01% — агранулоцитоз.
■ Сердечно-сосудистая система 1—10% — повышение АД.
■ Обмен веществ — незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, 0,1—1% — незначительная гипофосфатемия.
■ Опорно-двигательный аппарат — 1— 10% — тендовагинит; 0,1—1% — разрыв связочного аппарата.
■ Кожные покровы — 1—10% — усиленное выпадение волос, экзема, сухость
■ Другие реакции — обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0,01% — развитие тяжелых инфекций и сепсиса.

Способ применения и дозы

Внутрь по 0,1—0,2 г 1 р/сут
Максимальная разовая доза: 0,1 г
Максимальная суточная доза: 0,3 г

Передозировка

Симптомы: нет данных относительно передозировки лефлуномида или вызванной им интоксикации у человека.

Лечение: колестирамин или активированный уголь. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49—65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Синонимы

Арава

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология