Хлорамбуцил. Азатиоприн

10 Июня в 15:42 531 0


Хлорамбуцил (ХБ)

Хлорамбуцил, так же как и ЦФ, является бифункциональным (то есть имеет 2 хлорэтиловых радикала) алкилирующим агентом.

ХБ назначают перорально, поскольку из-за быстрого гидролиза при внутривенном введении препарат имеет низкую стабильность. При пероральном приеме ХБ очень быстро абсорбируется, концентрация его в плазме достигает пика через 1 ч, элиминируется он в течение 1,5 ч. Основным метаболитом ХБ является фенил-уксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Общепринятая терапевтическая доза ХБ составляет 0.1-0.2 мк/кг/день. ХБ реже используется для лечения ревматических заболеваний, чем ЦФ, в первую очередь из-за потенциально онкогенного эффекта. В целом показания к назначению ХБ те же, что и для ЦФ (G. W. Cannon и J. R. Ward, 1989). Оба препарата, вероятно, обладают сходными клинической эффективностью и спектром побочных эффектов, за исключением геморрагического цистита. Поэтому ХБ может быть показан больным, эффективно леченным ЦФ, но у которых развился геморрагический цистит (A. S. Steinberg, 1993).

В отдельных клинических наблюдениях обнаружена особая эффективность ХБ при рефракторном ДМ (P. A. Sinoway и J. P. Callen, 1993), болезни Бехчета (E. L. Matteson и J. D. O'Duffy, 1992), амилоидозе, болезни Стилла.

Побочные эффекты

По сравнению с ЦФ на фоне лечения ХБ чаще развиваются тромбоцитопения, необратимая супрессия костномозгового кроветворения и злокачественные новообразования (частота зависит от длительности приема и суммарной дозы), особенно острый миелолейкоз (A. S. Steinberg, 1993).

Азатиоприн

Фармакологические свойства

Существует два основных пуриновых аналога — 6-меркаптопурин и азатиоприн (AC), однако в клинической практике в настоящее время используется только последний.

6-меркаптопурин является аналогом гипоксантина, в котором 6-ОН радикал заменен на тиоловую группу. В свою очередь AC представляет молекулу, отличающуюся от 6-меркаптопурина включением имидазольного кольца в S. По сравнению с 6-меркаптопурином АЗ лучше абсорбируется при пероральном приеме и обладает большей длительностью действия. В организме человека AC метаболизируется в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой кислот) и экскретируется почками. В настоящее время в клинической практике используется главным образом AC.

По механизму действия AC относится к классу веществ, получивших название "антиметаболиты". Он обладает способностью инкорпорировать как "ложное основание" в молекулу ДНК и, таким образом, нарушать репликацию ДНК. AC рассматривается как фаза-специфический препарат, поражающий клетки в определенной фазе роста, преимущественно в S-фазе. В более высоких дозах AC нарушает синтез РНК и белка в GI- и G2-фазах. В отличие от алкилирующих агентов AC обладает не цитотоксической, а цитостатической активностью.

Механизм действия

AC вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, в высоких дозах уменьшает уровень Т-хелперов, при длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к действию AC, на фоне приема низких доз препарата синтез антител может несколько увеличиваться. Характерным действием AC является подавление активности ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в развитии соответственно естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Клиническое применение

Для исключения острой реакции гиперчувствительности к AC лечение следует начинать с пробной дозы 25-50 мг/день в течение первой недели. Затем дозу увеличивают на 0.5мг/кг/день каждые 4-8 нед. Оптимальная доза составляет 1-3 мг/кг/день. В начале лечения необходимо регулярно (каждые 2 нед.) выполнять общий анализ крови (с определением количества тромбоцитов), а при достижении стабильной дозы лабораторный контроль проводится один раз в 6-8 нед. Необходимо иметь в виду, что эффект AC начинает проявляться не ранее, чем через 5-12 мес. от начала терапии. Доза AC должна быть существенно снижена (на 50-75%) у больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность.

РА

Эффективность AC в дозе 1.25-3.0 мг/кг/день при РА подтверждена в серии контролируемых исследований, результаты которых обобщены в обзоре R. J. R. McKendry (1991). В целом клиническая эффективность AC при РА сопоставима с таковой ЦФ, парентерально вводимых препаратов золота, D и антималярийных препаратов. Предполагается, что при РА AC следует назначать больным пожилого возраста с вариантом начала, напоминающим ревматическую полимиалгию (R. Luqmani и соавт., 1994), когда необходим стероидсберегающий эффект. Комбинированная терапия AC и преднизолоном предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных РА с васкулитом (A. H. Herkens и соавт.,
1991).

СКВ

При СКВ, по данным краткосрочных наблюдении (1-2 года), существенных различий по клинической эффективности между группами больных, получавших только ГК или ГК в сочетании с AC не наблюдается (B. H. Hahn и соавт., 1975; J. V. Donadio и соавт., 1972). Но при оценке результатов лечения через 5-15 лет обнаружено, что комбинированная терапия имеет определенные преимущества, заключающиеся в замедлении прогрессирования поражения почек, уменьшении количества обострений и возможности использования более низкой поддерживающей дозы ГК (E. M. Ginzler и соавт., 1980). Однако у больных, получающих АЗ, достоверно нарастает частота различных побочных эффектов, включающих инфекционные осложнения (особенно опоясывающий лишай), недостаточность яичников, лейкопению, повреждение печени, увеличение чувствительности к опухолям (J. H. Klippel, 1990).

ПМ/ДМ

При ПМ/ДМ на обычно используемую дозу AC (2-3 мг/кг/день) отвечают около трети больных, резистентных к ГК, а стероидсберегающее действие отмечается в половине случаев, что несколько хуже, чем при лечении МТ. Максимальный клинико-лабораторный эффект при лечении AC проявляется только через 6-9 мес. Поддерживающая доза препарата — 50 мг/день.



Результаты небольших контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности A3 при псориатическом артрите, синдроме Рейтера, болезни Бехчета (R. J. R. McKendry, 1991; A. A. Calin, 1986; H. Yazici и соавт., 1990).

Побочные эффекты

Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения AC суммированы в таблице.

Побочные эффекты, возникающие на фоне длительного приема A3


Частота, %Тактика ведения больных

Цитопения (преимущественно нейтропения, реже тромбоцитопения или и то и другое)

До 30

Снижение дозы или отмена, динамический контроль анализов крови

Гепатотоксичность

Редко

Отмена

Инфекционные осложнения

1-3

Отмена

Желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос)

До 16

Прием с пищей и дробными дозами

Панкреатит

Редко

Отмена

Стоматит

Редко

Снижение дозы

Облысение

Редко

Снижение дозы или отмена

Онкологические заболевания

Редко

Отмена

Побочные эффекты AC во многом зависят от дозы препарата. Наиболее часто отмечаются тошнота и рвота, выраженность которых можно снизить при приеме препарата с пищей и дробными дозами. Гепатотоксичность встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связана с развитием аллергической реакции на препарат. Тем не менее печеночные показатели рекомендуется контролировать не реже чем 1 раз в 3 мес. Лейкопения, развивающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с гиперчувствительностью к препарату. Однако в большинстве случаев развитие цитопении отражает подавление костномозгового кроветворения и является зависимым от дозы феноменом.

Общая частота цитопении может достигать 30%. При развитии цитопении препарат отменяют и лечение в последующем можно возобновить меньшими дозами. Наиболее частым инфекционным осложнением является герпетическая инфекция, развитие которой не всегда коррелируют с выраженностью нейтропении. Сообщается о больном РА, у которого на фоне лечения AC отмечено развитие ускоренного нодулеза (P. Langevitz и соавт., 1991). Ранее это своеобразное осложнение было описано только у больных, леченных МТ.

Потенциально наиболее тяжелым осложнением лечения AC является развитие злокачественных новообразований, хотя относительный риск возникновения опухолей у больных РА, леченных AC, невысок и составляет 1.3, за исключением лимфомы, для которой этот показатель достигает 10 (A. J. Silman и соавт., 1988).

Имеются данные о существовании генетически детерминированной предрасположенности к развитию токсических реакций на фоне лечения AC (L. Lennard и соавт., 1989).

Противопоказанием к применению AC является беременность, наличие злокачественных новобразований, относительным противопоказанием — поражение печени.

Цитозин-арабинозид

Цитозин-арабинозид (цитарабин) оказывает мощное иммунодепрессивное действие, затрагивающее как Т-, так и В-клеточный иммунный ответ (R. O. Gordon и соавт., 1969; M. M. Beyer и соавт., 1975; D. E. Griswold и соавт., 1972; M. S. Mitchell и соавт., 1969). Кроме того, препарат быстро метаболизируется и в небольших дозах обладает умеренной токсичностью в отношении печени, почек, мочевого пузыря и легких (P. J. Burke и соавт., 1969). Показано, что цитарабин эффективно купирует экспериментальный артрит (E. M. Glenn и соавт., 1968). Эти данные, а также клиническое наблюдение развития суставной ремиссии у больного, страдающего РА и получавшего цитарабин по поводу острого миелолейкоза (R. Roubenoff и соавт., 1987), создали предпосылки для его применения в ревматологии, в первую очередь у больных, резистентных к стандартной терапии.

G. E. Bayllis и соавт. (1992) использовали цитарабин для лечения 9 больных РА. 6 пациентам препарат назначали в дозе 2 мг/кг внутривенно, 3 больным — подкожно; продолжительность лечения составила 5 дней. Клинический эффект зарегистрирован у 5 больных. Побочные эффекты в виде тошноты, купирующейся при уменьшении дозы, и транзиторной лейкопении отмечены также у 5 больных.

R. Yung и соавт. (1994) сообщили о применении цитозин-арабинозида (2мг/кг/день подкожно в течение 5 дней по одному курсу в мес.) у 2 больных СКВ, основным клиническим проявлением которой было тяжелое поражение кожи, не поддающееся лечению преднизолоном, антималярийными и цитотоксическими препаратами. В обоих случаях отмечена положительная динамика кожного синдрома в первые 2 нед. лечения при отсутствии побочных эффектов.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5210 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4315 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4274 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология