Глюкокортикоиды в ревматологии. Побочные эффекты

09 Июня в 18:30 1040 0


Лечение ГК обязательно приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций. По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличиваются при гипоальбуминемии.

Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны со спектром фармакологической активности этих препаратов и включают в первую очередь разнообразные клинические проявления, характерные для синдрома Кушинга, супрессии оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, подавления нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательного азотистого баланса. При этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается от спонтанного синдрома Кушинга (L. Axelrode, 1993). В частности, при спонтанном синдроме Кушинга практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсульная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК.

В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсуитизм и вирилизм, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в результате гиперплазии надпочечников происходит активация синтеза этого гормона. Поэтому при ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов.

Описаны следующие побочные эффекты ГК-терапии (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):
1. Очень частые:
  • отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу
  • усиление аппетита
  • тучность
  • ухудшение заживления раны
  • увеличение чувствительности к инфекциям
  • подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник
  • задержка роста у детей
2. Частые:
  • миопатия
  • аваскулярный некроз
  • артериальная гипертензия
  • истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура
  • отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости
  • гиперлипидемия
  • психические расстройства
  • сахарный диабет
  • задняя субкапсульная катаракта
3. Редкие:
  • глаукома
  • повышение внутричерепного давления
  • "скрытая" перфорация кишечника
  • пептическая язва (как правило, желудка)
  • гипокалиемический алкалоз
  • гиперосмолярная некетоновая кома
  • панкреатит
  • гирсуитизм
  • панникулит
  • вторичная аменорея
  • импотенция
  • эпидуральный липоматоз
  • аллергия к синтетическим стероидам

Поражение ЦНС

У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК, могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является "стероидный психоз" (M. Kaufmann и соавт., 1982) — психиатрический синдром, как правило, развивающийся при назначении высоких доз ГК (более 30 мг/день) (P. Kershner и R. Whang-Cheng, 1989). При невозможности быстро отменить ГК для его купирования приходится применять психотропные препараты (галоперидол и др.) или соли лития, которые оказывают определенное профилактическое действие.

Поражение глаз

Лечение высокими дозами ГК может приводить к следующим офтальмологическим побочным эффектам: задней субкапсульной катаракте, увеличению внутриглазного давления, глаукоме и нарушению заживления ран роговицы (B. Girand, 1990). Задняя субкапсульная катаракта, обычно двусторонняя, является одним из частых побочных эффектов ГК-терапии. Полагают, что развитие катаракты в большей степени связано с кумулятивной дозой ГК. Низкие дозы могут вызывать катаракту не ранее чем через 2 года беспрерывного приема ГК (H. W. Shalka и Prchal, 1980). Чаще это осложнение развивается у детей, реже — у взрослых, страдающих РА.

Поражение ЖКТ

Данные о связи между приемом ГК и язвенным поражением ЖКТ противоречивы. Доказано, что у больных, получающих высокие дозы ГК, увеличивается риск развития пептических язв, желудочно-кишечного кровотечения и панкреатита. С другой стороны, имеются данные о том, что прием низких доз ГК (менее 20 мг/день) не ассоциируется с развитием острых язв ЖКТ. Частота язв желудка составляет 2% в группе больных, получавших ГК, и 1% в контроле (J. Messer и соавт., 1983).

Предполагается, что ГК ухудшают заживление предсуществующих язвенных поражений желудка и предрасполагают к развитию желудочных геморрагий. Таким образом, вероятность желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ГК невелика и связана с общей дозой и длительностью терапии (Н. О. Conn, T. Poynard, 1985). Относительную редкость тяжелых гастропатий на фоне лечения ГК связывают с особенностями фармакологической активности этих веществ, блокирующих активность ЦОГ-2, а не ЦОГ-1.

Гематологические нарушения

Лечение ГК приводит к развитию лимфопении и эозинофилии. В течение первых нескольких дней лечения высокими дозами ГК наблюдается выраженное увеличение концентрации лейкоцитов. Хотя на фоне более длительного приема ГК уровень лейкоцитов постепенно возвращается к норме, в ряде случаев он остается повышенным, несмотря на снижение дозы ГК. Обычно общее количество лейкоцитов у больных, находящихся на ГК-терапии, составляет 15000-20000 мм3, изредка наблюдаются умеренный палочкоядерный сдвиг и токсическая зернистость.

Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения

Мышечно-скелетные нарушения ("стероидный псевдоревматизм") часто являются признаком синдрома отмены ГК, развивающегося при очень быстром прекращении ГК-терапии, Основные клинические проявления синдрома отмены — артралгии, миалгии, потеря аппетита, тошнота, рвота, "загруженность", лихорадка, шелушение кожи, постуральная гипотензия, депрессия (R. B. Dixon и соавт., 1980; L. Kahl и T. A. Jr Medsger, 1986).

Перечисленные симптомы обычно сохраняются в течение нескольких часов или дней и быстро купируются при назначении адекватной дозы ГК. Иногда синдром отмены развивается у больных, получающих альтернирующее лечение ГК, по характеру симптомов он может напоминать клинические проявления основного заболевания. В большинстве случаев синдром отмены наблюдается у больных, принимавших преднизолон в дозе, превышающей 10 мг/день, в течение года и более (R. B. Dixon и соавт., 1980).

Стероидная миопатия — синдром, основным признаком которого является проксимальная мышечная слабость (A. Askari и соавт., 1976; A. K. Affini и соавт., 1976). Обычно стероидная миопатия проявляется мышечной слабостью в нижних конечностях, но может прогрессировать, захватывая верхние конечности и дистальную мускулатуру. При морфологическом исследовании мышц выявляются атрофия мышечных волокон типа 2, а при лабораторном исследовании — только увеличение экскреции креатинина. Наиболее часто стероидная миопатия развивается у больных, получающих фторированные производные ГК (триамсинолон, дексаметазон) (D. N. Golding и T. B. Begg, 1960).

В отличие от идиопатических воспалительных миопатий при лабораторном исследовании у больных стероидной миопатией не обнаруживается увеличения уровня мышечных ферментов (креатинфосфокиназы и альдолазы). Интересно, что, по данным одного исследования, выраженность стероидной миопатий при СКВ коррелирует с концентрацией сывороточной лактатдегидрогеназы (Y. Kanayama и соавт., 1981). При уменьшении дозы ГК мышечная сила восстановливается в течение 2-4 мес. Полагают, что стероидная миопатия иногда может наблюдаться и у больных, получающих ГК в низких дозах.



Остеопороз, как правило, развивается у больных, принимающих ГК в высоких дозах и в течение длительного времени, реже — при лечении низкими дозами ГК (R. G. G. Russel и S. M. Krane, 1993). Однако, по данным B. P. Lukert и L. G. Raisz (1990), низкие дозы ГК (7.5 мг преднизолона в день) также увеличивают потерю кальция и риск переломов трабекулярных костей. Полагают, что все больные, получающие ГК более 1 года, должны принимать кальций и другие препараты, обладающие потенциальной антиостеопоретической активностью (эстрогены, бифосфонаты, кальцитонин и др.)

Поражение кожи

Длительное лечение ГК (как в высоких, так и в низких дозах) приводит к развитию разнообразных кожных нарушений, которые рассматриваются как один из наиболее частых побочных эффектов. Самые характерные — легкость травматизации кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, образование грубых рубцов, появление стероидных угрей на лице и туловище, стрий. Последние нередко сохраняются после прекращения лечения и могут быть очень распространенными. Развитие кожных нарушений на фоне лечения ГК связано со способностью препаратов подавлять синтез коллагена фибробластами кожи (J. Uitton и соавт., 1972). Кожные побочные эффекты наиболее часто встречаются у пожилых женщин, принимающих фторированные ГК (S. Capewell и соавт., 1990).

Локализованная липогипертрофия

Одним из проявлений локализованной липогипертрофии является "лунообразное" лицо. Если она развивается в области средостения, то может приводить к неправильной трактовке рентгенограмм легких. Эпидуральная липогипертрофия может изредка вызывать компрессию спинного мозга и ее наличие должно быть заподозрено у всех больных с миелопатией, возникшей на фоне лечения ГК.

Наиболее частые и тяжелые проявления липогипертрофии наблюдаются при локализации этого процесса в костном мозге и эпифизах костей, что приводит к повышению внутримедуллярного давления и развитию асептического (аваскулярного) некроза костной ткани или остеонекроза (D. S. Hungerford и соавт., 1989). К другим причинам остеонекроза относят подавление активности остеокластов, периартериальный или перивенозный отек, гиперкоагуляцию, жировую эмболизацию и др. (R. M. Zizic и соавт., 1985).

Остеонекроз может развиваться в любых костях, но наиболее часто — в головках бедренной и плечевой кости. Обычно аваскулярный некроз наблюдается у больных, длительно получающих высокие дозы ГК (E. S. Weiner и соавт., 1989; R. M. Zizic и соавт., 1985; P. N. Sambrook и соавт., 1984), и иногда ассоциируется со стероидным диабетом. По данным R. M. Zizic и соавт. (1985), при СКВ аваскулярный некроз развивается только у больных, получавших преднизолон в дозе, превышающей 20 мг/день, но не связан с длительностью приема ГК. Однако при оценке связи между аваскулярным некрозом и лечением ГК необходимо иметь в виду, что это осложнение может иметь место в отсутствие ГК-терапии и являться осложнением основного заболевания.

Метаболические и эндокринные эффекты

Теоретически лечение преднизолоном или другими синтетическими ГК не должно сопровождаться выраженными минералокортикоидными и андрогенными эффектами. Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции, нарушений менструального цикла в большей степени связано с основным заболеванием, а не с ГК-терапией.

Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена (K. Kalbak и соавт., 1972). У больных РА, получавших ГК (средняя доза 17 мг/день) более 3 лет, отмечено снижение уровня липопротеидов высокой плотности (D. B. Jeffers и соавт., 1980). Однако, по данным других авторов, нарушение концентрации липидов при РА не связано со стероидной терапией. В исследовании K. L. G. Svenson и соавт. (1987) показано, что длительное лечение ГК в низких дозах не приводит к существенному изменению уровня липидов при исключении других факторов риска дислипопротеидемии.

Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД. Однако при учете исходного уровня АД и возраста больных длительная терапия ГК в низких дозах ГК (менее 10 мг преднизолона в день, в течение в среднем 2.7 года) не ассоциировалась с увеличением частоты артериальной гипертензии (S. H. D. Jackson и соавт., 1981).

Подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК несколько дней. Супрессия может сохраняться в течение 1 года после отмены ГК, и ее выраженность варьирует у разных больных (E. K. Garber и соавт., 1981). Это диктует необходимость адекватной заместительной терапии в процессе стрессорных воздействий. Заместительная терапия у больных с супрессией оси гипоталамус— гипофиз—надпочечник в процессе хирургического лечения (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):

1. В день операции: гидрокортизон гемисукцинат 100 мг в/м каждые 6 ч в сочетании с обычной поддерживающей дозой ГК,
2. С первого по третий послеоперационный день: пункт 1;
3. Четвертый   послеоперационный   день:   отменить   гидрокортизон,   при необходимости продолжить поддерживающую терапию.


Альтернирующая терапия вызывает менее выраженную супрессию, чем ежедневный прием ГК, а при назначении ГК 1 раз в день развивается меньшая супрессия, чем при двукратном приеме, даже если доза преднизолона меньше 10 мг в сутки.

Способны ли ГК индуцировать развитие сахарного диабета или только демаскировать предсуществующую патологию поджепудочной железы, остается не ясным. Известно, что высокие дозы ГК могут вызывать гипергликемию и даже кетоз, причем чувствительность к индуцированному ГК нарушению толерантности к глюкозе особенно высока у тучных больных пожилого возраста. Развитие стероидного диабета сопровождается увеличением концентрации инсулина в плазме, снижением потребления глюкозы всеми тканями и усилением глюконеогенеза.

У больных сахарным диабетом лечение даже низкими дозами ГК может привести к ослаблению толерантности к глюкозе, что часто диктует необходимость усиления гипогликемической терапии. Наличие сахарного диабета само по себе не является противопоказанием к назначению ГК, однако больные с нарушением толерантности к глюкозе в анамнезе нуждаются в более тщательном наблюдении (R. Gunnarsson и соавт., 1980).

Иммуносупрессия

Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГК не только приводят к увеличению чувствительности к инфекционным осложнениям, но и маскируют их клинические симптомы. Длительное лечение ГК создает предпосылки для развития герпетической инфекции и реактивации туберкулеза, хотя последнее встречается очень редко. Поскольку ГК обладают очень слабой жаропонижающей активностью, повышение температуры тела на фоне лечения, как правило, является признаком инфекционных осложнений.

До начала ГК-терапии рекомендуется проведение реакции Манту, однако профилактическое лечение противотуберкулезными препаратами, даже при положительных кожных пробах, не показано. Более того, мета-анализ результатов нескольких контролируемых клинических исследований показал, что у больных, получавших менее 10 мг преднизолона в день или принявших суммарную дозу менее 700 мг, не отмечено увеличения частоты инфекционных осложнений (A. E. Stuck и соавт., 1989).

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5210 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4315 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4274 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология