Глюкокортикоиды в ревматологии. Фармакодинамика

09 Июня в 18:14 497 0


Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов: 1) количества активного препарата, поступающего в системную циркуляцию; 2) взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами; 3) продолжительности связывания ГК с рецепторами. Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня их растворимости в ЖКТ и абсорбции в системную циркуляцию. Биодоступность ГК, для активации которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в преднизолон), определяется уровнем активного компонента, присутствующего в циркуляции.

При пероральном приеме преднизолона его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1.3-3.0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением препаратов со специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается. Системная абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении, она колеблется от 30 до 90%. Кожная абсорбция ГК увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, на пораженную кожу или на участки тела с тонкой кожей.

ГК — липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем распределения преднизолона, однако, составляет 0.35-0.7 л/кг. Это связано с очень высокой способностью ГК связываться с белками сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин и транскортин. При низкой концентрации ГК 80-90% связаны с белком. Но при использовании высоких доз ГК их белковосвязывающая способность снижается до 60-70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков и большее количество свободного препарата диффундирует в периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.

Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при использовании высоких концентраций преднизолона (около 70 мг/день). Факторы, приводящие к снижению клиренса ГК, включают печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных (более 65 лет), сочетанное использование некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы и др). Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом, а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и др.)

ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по соотношению между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Это деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после однократного приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет 80-115 мин., а для других ГК этот показатель составляет 0,5 ч для кортизола, 3.4-3.8 ч для преднизона, 2.2-3.5 ч для преднизолона, 1.3-3.1 ч для метилпреднизолона, 1.8-4.7 ч для дексаметазона.

Различия в длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно связана с используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является следствием нелинейного связывания ГК с белками плазмы; при увеличении дозы возрастает уровень не связанных с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью.

На основании данных о длительности супрессии АКТГ ГК подразделяются на 3 основные группы. В первую группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон), после приема которых синтез АКТГ восстанавливается через 24-36 ч. Во вторую группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамсинолон и параметазон), которые подавляют АКТГ на 48 ч.

Третью группу составляют длительноживущие ГК (дексаметазон и бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что продолжительность супрессии синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни препаратов в плазме. Следовательно, длительность действия ГК зависит не только от времени их присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК могут находиться внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение определенного времени после их исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий, выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК.

ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические аналоги в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортином), который относится к фракции а-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с транскортином ГК не обладают биологической активностью.

Часть ГК (10-15%) связывается с альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей связывающая способность транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с транскортином снижено, а нормальные суточные колебания кортикостероидсвязывающей активности нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает влияние не только на эндогенную секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в циркуляции.

Существует несколько патологических состояний, которые потенциально могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так, у больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии ГК, а у больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие гипертиреоза приводит к снижению биодоступности ГК, что обусловлено нарушением абсорбции и усилением печеночного клиренса преднизолона.



В то же время беременность не оказывает существенного влияния на эффективность терапии ГК и не приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, супрессии гипоталамо-гипофизарной оси и развития синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению частоты врожденных дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода. Предполагается, что вследствие очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием этих препаратов матерями не дает серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.

Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами, как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов. Лечение этими препаратами может привести к необходимости увеличения дозы ГК, и их по возможности следует избегать. С другой стороны, кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз преднизолона за счет подавления активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того, биодоступность ГК снижается на фоне лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к снижению уровня салицилатов, увеличению потребности в гипогликемических и гипотензивных средствах.

Для лечения ревматических заболеваний используются главным образом ГК короткого действия — преднизолон и метилпреднизолон. Длительный прием триамсинолона (полькартолон, кенакорт) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а дексаметазона (дексазон) — из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости.

Характеристика глюкокортикоидных препаратов


Кортизолон

Преднизолон

Триамсинолон

Метилпреднизолон

Дексаметазон

Эквивалентная доза, мг

20

5

4

4

0.75

Время полужизни, мин.

80-120

200-210

180-240

200-210

150-270

ГК-активность

0.8

4

5

5

25

Минералокортикоидная активность

1

0.8

0.5

0.5

0

Подавление гипофиза

1

4

5

5

40-50

Увеличение массы тела

++++

++

++++

+

+++

Мышечная атрофия

0

0

++++

0

+

Подавление функции нейтрофилов

++++

+

++

Гипертензия

++++

++

+

+

+++

Экхимозы

+++

++

++

+

++++

Угри, гипертрихоз

++++

++

+

0

+++

Поражение ЖКТ

++++

++

+

+

++++

Синдром Кушинга

++++

+++

+

+

++++

Психические нарушения

++++

+++

+++

+

+++


Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология