Глюкокортикоиды. Механизм действия

18 Июля в 20:39 4136 0


Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов реализуется путем регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов.

Глюкокортикоиды связываются с цитоплазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements — GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различ ными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor — NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (> 10~12моль/Л) глюкокортикоиды реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, средних концентрациях (> 10-9), как геномных, так и рецептор-опосредованных (1—2 мин), и, наконец, в высоких (> КГ4). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность глюкокортикоидов влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько секунд).

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности глюкокортикоидов при назначении их больным в низких (< 10 мг/сут), средних/высоких (~ 1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Ниже перечислены основные клеточные эффекты, обеспечивающие мощный противовоспалительный потенциал глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях.



Эндотелиальные клетки
■ Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), "провоспалительных" цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов эндотелина
■ Стабилизация сосудистой проницаемости.
■ Усиление экспрессии липокортина-1. Моноциты, макрофаги, нейтрофилы
■ Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов Ог — хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).
■ Снижение миграции в зону воспаления.
■ Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.
■ Ингибиция представления (презентирования) антигенов макрофагами Т-лимфоцитам.
■ Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2
■ Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.)
■ Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов.
■ Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.

Эозинофилы — подавление миграции в зону воспаления.
Лимфоциты:
■ Лимфопения (перераспределение лимфоцитов в костном мозге).
■ Снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-у.
■ Регуляция тиомопоэза, посредством апоптоза-
■ Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.
■ Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).

Фибробласты:
■ Подавление пролиферации и синтеза белка.
■ Подавление синтеза металлопротеиназ (стромелизин, коллагеназа).
■ Ингибиция синтеза ИЛ-6, ИЛ-В, ГМ-КСФ. Кость:
■ Ингибиция формирования костной ткани.
■ Ингибиция функции остеокластов
■ Увеличение функциональной активности и продолжительности жизни остеокластов.

Хрящ (хондроциты) — увеличение синтеза глюкозаминогликана и ДНК. Мышцы — атрофия.

Синовиальная оболочка — снижение экспрессии коллагеназы, тканевого ингибитора металлопротеиназ, ИЛ-В, Е-селектина, гиалуроната, ICAM-1.

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология