D-пеницилламин. Побочные эффекты

10 Июня в 9:51 865 0


Основным фактором, ограничивающим использование D-пеницилламина в ревматологии, является высокая частота побочных эффектов. Некоторые из них имеют зависимый от дозы характер и купируются при кратковременном прерывании лечения или при уменьшении дозы препарата. Другие побочные эффекты связаны с идиосинкразией и не зависят от дозы (I. A. Jaffe, 1989). Большая часть побочных эффектов развивается в первые 18 мес. лечения, реже — в другие периоды терапии.

Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения D-пеницилламином

Частые, нетяжелые (не требуют отмены препарата):

Частые, тяжелые (требуют прекращения лечения):


Тромбоцитопения

Понижение вкусовой чувствительности

Лейкопения

Дерматит

Протеинурия/нефротический синдром

Стоматит


Тошнота


Потеря аппетита



Редкие, тяжелые:


Апластическая анемия


Аутоиммунные синдромы (миастения, пузырчатка,


СКВ, синдром Гудпасчера, полимнозит, синдром


Шегрена)

В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение за больными, включающее клинический осмотр, исследование крови (в том числе определение количества тромбоцитов) и мочи в первые несколько месяцев лечения каждые 2 нед., а затем не реже одного раза в мес.

Существует несколько факторов, предрасполагающих к развитию токсических реакций. К ним относятся: 1) носительство HLA-B8/DR3 (нефропатия); 2) нарушение способности к сульфоксидации (расщеплению карбоксицистеина), которое чаще, чем в норме, наблюдается при РА, что позволяет объяснить худшую переносимость D-пеницилламина при РА, чем при болезни Вильсона; 3) сочетание РА с синдромом Шегрена и продукция антител к SSA/Ro; 4) синтез антител к D-пеницилламину.

Кожный зуд и разнообразные виды кожной сыпи, появляющиеся в различные сроки лечения, являются самыми частыми побочными эффектами лечения D-пеницилламином. Небольшой кожный зуд, кожная сыпь, афтозные язвы и стоматит в начале лечения часто проходит при кратковременной отмене, уменьшении дозы D-пеницилламина или назначении антигистаминных препаратов. Позднее поражение кожи носит более устойчивый характер и часто требует прерывания лечения. Язвы в ротовой полости обычно появляются в первые 6 мес., полностью исчезают после отмены D-пеницилламина, однако в половине случаев рецидивируют при повторном назначении препарата даже в минимальной дозе. Тем не менее у больных с кожными побочными эффектами, если лечение эффективно, допускается по крайней мере одна попытка повторного назначения D-пеницилламина.

У ряда больных описано развитие тяжелого поражения кожи, так называемая D-пеницилламин пузырчатка, требующая окончательной отмены препарата и назначения ГК. Обычно этот тип токсичности развивается не ранее чем через 2 мес. от начала лечения.


Поражение ЖКТ

Желудочно-кишечные расстройства, как правило, не очень тяжелые, проявляются потерей аппетита, тошнотой, обычно проходят самостоятельно в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение лечения. Для уменьшения этих проявлений рекомендуется принимать препарат с едой. Тяжелое поражение печени наблюдается редко (B. D. Macleod и T. B. Kinsella, 1979; J. Rosenbaum и соавт., 1980).

Гематологические нарушения

Гематологические нарушения относятся к числу наиболее тяжелых побочных эффектов D-пеницилламина, проявляются развитием лейкопении, тромбоцитопении и апластической анемии. Количество лейкоцитов менее 3000/мм3 и тромбоцитов менее 100000/мм3 является основанием для прекращения лечения. В некоторых случаях развитие тромбоцитопении и нейтропении связано с дозой препарата. В этих случаях возможна попытка возобновить лечение, тщательно титруя дозу D-пеницилламина. Лекарственная апластическая анемия, связанная с идиосинкразией к D-пеницилламину, может возникнуть в любой период болезни и не зависит от дозы. Поскольку тромбоцитопения, агранулоцитоз и/или апластическая анемия могут развиться в интервале между проведением лабораторных тестов, следует информировать больных о необходимости самостоятельного прерывания лечения в случае появления следующих симптомов: кровоточивости, геморрагий, лихорадки, боли в горле, гриппоподобных симптомов,

При развитии зависимой от дозы цитопении нормализация гематологических показателей происходит в течение недели, однако идиосинкразическая аплазия может персистировать в течение нескольких месяцев. Как и при других апластических состояниях, у больных индуцированной D-пеницилламином аплазией не рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии.

Поражение почек

Нефропатия мембранозного типа, связанная с отложением циркулирующих иммунных комплексов, проявляется бессимптомной протеинурией или признаками нефротического синдрома. Полагают, что основанием для отмены D-пеницилламина является суточная протеинурия, превышающая 2 г (C. L. Hall и R. Tighe, 1989). Микроскопическая гематурия, как правило, доброкачественная и не может служить основанием для прекращения лечения (D. Barraclough и соавт., 1981). Описано развитие синдрома Гудпасчера, потребовавшее гемодиализа и иммуносупрессивной терапии (T. E. Gavaghan и соавт., 1981).

Поражение легких

Поражение легких относится к числу редких осложнений лечения D-пеницилламином. Развитие кровохарканья позволяет заподозрить индуцированный D-пеницилламин синдром Гудпасчера. Описано развитие фиброзирующего альвеолита, связь которого с лечением подтверждается быстрым исчезновением клинических и рентгенологических изменений после отмены препарата (C. J. Eastmond, 1976).

Поражение нервной системы

Нервно-мышечные расстройства иногда могут проявляться развитием миастении гравис (R. C. Bucknall и соавт., 1975) и ПМ/ДМ (К. Таkahashi и соавт., 1986), клинически не отличимых от идиопатических форм этих заболеваний. Отмена препарата приводит к исчезновению клинических признаков данных осложнений.

Аутоиммунные нарушения

Уникальной особенностью D-пеницилламина является его способность индуцировать развитие ряда аутоиммунных нарушений, в число которых входят наряду с перечисленными выше формами нервно-мышечной патологии пузырчатка, синдром Гудпасчера, волчаночноподобный синдром (A. Chalmers и соавт., 1982) и, вероятно, синдром Шегрена и хронический тиреоидит. У некоторых больных в сыворотке обнаруживают антитела к инсулину и инсулиновым рецепторам, ассоциирующиеся с развитием гипогликемии (E. A. Benson и соавт., 1985).

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5238 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4343 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4293 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология