Антималярийные (аминохинолиновые) препараты. Фармакологические свойства

10 Июня в 11:21 2172 0


Вещества с антималярийными свойствами, впервые полученные из коры произрастающего в Перу хинного дерева, применяются в медицине в течение многих лет. Их активные компоненты, хинин и цинхонин, были изолированы Pelletier и Caventau в 1820 г. В 1894 г. английский врач J. P. Payne впервые выявил благоприятный клинический эффект хинина при красной волчанке у 18-летнего юноши и связал его со способностью хинина влиять на "сосудистые нарушения".

В ревматологии наиболее часто используют 2 синтетических 4-аминохинолиновых аналога: хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил; Sanofi Winthrop Pharm.). Эти вещества имеют сходную структуру и отличаются заменой этиловой группы в боковой цепи молекулы хлорохина на гидроксиэтиловую группу в молекуле гидроксихлорохина. Полагают, что оба препарата обладают примерно одинаковой клинической эффективностью, однако, по данным токсикологических исследований, хлорохин примерно в 2-3 раза токсичнее, чем гидроксихлорохин (E. W. McChesney, 1983).

Фармакологические свойства

После перорального приема оба вещества очень быстро абсорбируются в ЖКТ; большая их часть экскретируется с мочой в неизмененном виде, меньшая часть (примерно 1/3) подвергается метаболизму с образованием продуктов деградации боковых цепей аминоэтильных групп. Период полужизни хлорохина колеблется от 3.5 до 12 дней, стабильный уровень в плазме достигается после 2-5 нед. постоянного приема препарата в терапевтической дозе. Концентрация препаратов в ткани выше, чем в плазме.

Механизм действия

Механизмы, определяющие терапевтическую эффективность аминохинолиновых препаратов, остаются неясными. Лишь в последние годы была проведена серия исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что антималярийные препараты дают более широкий спектр терапевтических эффектов, чем считалось до сих пор, а также имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности (R. I. Fox, 1993), которые отличаются от механизмов действия других противоревматических препаратов.

Анализ имеющихся в настоящее время фактов свидетельствует о том, что аминохинолиновые препараты в терапевтических дозах могут давать клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный, гиполипидемический, гипогликемический и анальгетический эффекты. Кроме того, недавно было обнаружено, что аминохинолиновые производные, по крайней мере in vitro, обладают способностью восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам (J. Zamora и W. Beck, 1986).

R. I. Fox и H.-O. Kang (1993) высказали предположение о том, что аминохинолиновые производные, являясь слабыми основаниями при нейтральном рН, могут диффундировать к кислым вакуолям цитоплазмы макрофагов, где протонируются и вызывают повышение рН цитоплазмы. Это в свою очередь приводит к нарушению процесса расщепления и презентации аутоантигенов макрофагами СD4+Т-лимфоцитам. Кроме того антималярийные препараты в терапевтических концентрациях проявляют многообразные эффекты в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза цитокинов, обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом, подавлять хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов (N. P. Hurst и соавт., 1986; Y. Miyachi и соавт., 1986) и снижать синтез фибронектина и фибриногена.

Иммунные эффекты антималярийных препаратов

1. Подавление процессинга и презентации антигенов (R. I. Fox и H-I Kang, 1993)
2. Ингибиция пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогенами, активности ЕК-клеток (C. M. Ausiello и соавт., 1986; G. S. Panayi и соавт., 1973; S. Salmeron и P. E. Lipsky, 1983)
3. Подавление синтеза ИЛ-1, ФНО (S. Picot, 1985) макрофагами и ИЛ-1 индуцированного синтеза ПГЕ2 синовиоцитами (D. G. Baker и соавт., 1984)
4. Нарушение экспрессии ИЛ-2 Рецепторов (A. Ferrante и соавт., 1986)
5. Ингибиция индуцированного ИЛ-1 разрушения хряща (K. D. Rainsford, 1985)
6. Посттранскрипциоиная блокада синтеза ИЛ-1-а моноцитами и ИЛ-6 моноцитами и Т-клетками, стимулированными EIN, при отсутствии влияния на синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФ-y (К. Sperber и соавт., 1993)


7. Подавление синтеза ИФ-у активированными Т-лимфоцитами (R. B. M. Landewe и соавт., 1992)
8. Снижение уровня ИЛ-б, CD8, рИЛ-2Р в сыворотках больных СКВ (D, J. Wallace и соавт., 1993)

Антиагрегационное действие

Имеются данные о способности антималярийных препаратов подавлять агрегацию и адгезию тромбоцитов, не влияя на время свертывания крови. Лечение этими препаратами снижает частоту послеоперационных эмболий у больных, подвергнутых ортопедическим операциям (J. R. London, 1988). У больных СКВ, леченных гидроксихлорохином, частота тромбоэмболии существенно ниже, чем у больных СКВ, которые не принимали этот препарат (D. J. Walace, 1987), Недавно выявлен профилактический эффект гидроксихлорохина в отношении развития тромботических осложнений у больных СКВ с АФС (M. Petri и соавт., 1994; D. J. Wallace и соавт., 1993).

Анальгетическая активность

Недавно были получены данные об анальгетической активности гидроксихлорохина. По данным C. D. Middleton и соавт. (1995), прием гидроксихлорохина в дозе 400 мг 2 раза в день ассоциируется с очень быстрым увеличением болевого порога, который оценивали с помощью долориметрии. По мнению авторов, эти результаты соответствуют ранее полученным данным о более быстрой динамике болевого счета и болезненности суставов на фоне лечения гидроксихлорохином при РА (P. Clark и соавт., 1993) и волчаночном артрите (H. J. Williams и соавт., 1994) по сравнению с изменением других клинических показателей.

Кроме того, по данным тех же авторов, гидроксихлорохин эффективно повышает болевой порог у больных СКВ с синдромом вторичной полимиалгии (G. D. Middleton и соавт., 1994). Полагают, что анальгетический эффект аминохинолиновых производных может быть связан с их основным механизмом действия, а именно с повышением рН цитоплазмы в различных клетках, что потенциально может вести к изменению активности нейротрансмиттеров, регулирующих болевые реакции.

Лекарственная резистентность

Новый аспект фармакологической активности антималярийных препаратов связан с возможным влиянием на механизмы, определяющие множественную лекарственную резистентность, нередко развивающуюся у больных со злокачественными новообразованиями, ранее чувствительных к противоопухолевой цитотоксической терапии. Установлено, что один из механизмов устойчивости к химиотерапии у онкологических больных связан с экспрессией на биомембране опухолевых клеток 170000 kD гликопротеина, который функционирует как насос, вымывающий препараты из клеток (B. A. Chamber и W. Wilson, 1991).

Развитие устойчивости к ранее эффективным препаратам (в том числе цитотоксическим) нередко наблюдается в процессе лечения больных с ревматическими заболеваниями, особенно РА. В связи с этим представляют интерес данные о способности хинина (M. Lehnert и соавт., 1991) и аминохинолиновых производных (J. Zamora и W. Beck, 1986) in vitro ингибировать насосную функцию этого гликопротеина и, таким образом, способствовать преодолению лекарственной резистентости. Эти данные могут иметь очень важное значение для разработки методов комбинированной цитотоксической терапии РА, а возможно, и других воспалительных ревматических заболеваний.

Липидный обмен

Антималярийные препараты оказывают гиполипидемическое действие in vitro и in vivo. Предполагается, что этот эффект связан с подавлением протеолиза ЛНП-рецепторов или увеличением их экспрессии за счет ингибиции гидролиза интернализованных эфиров холестерина (A. C. Benyen и соавт., 1986; А. С. Веnуеn и соавт., 1986; J. L. Goldstein и соавт., 1975). По данным клинических исследований при СКВ лечение аминохинолиновыми препаратами приводит к снижению на 35-54% уровня ЛНП, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, аполипопротеина CIII (H. N. Hokdis и соавт., 1993) и общего холестерина (M. Petri и соавт., 1994).

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5245 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4354 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4297 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология