Альтернирующая терапия глюкокортикоидами

09 Июня в 18:33 2850 0


Альтернирующая терапия ГК — метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) однократно утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности.

Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких недель). Показано, что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме (J. B. Tyrrel и J. D. Baxter, 1987). Однако при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, неэффективна.

Основанием для разработки этого метода лечения явилось предположение о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня кортикостероидов в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси.

Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что при пероральном приеме биодоступность преднизолона ниже при назначении суточной дозы в один прием, чем в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с супрессией надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГК.

Установлено, что альтернирующий режим ГК-терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции, артериальная гипертензия, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует назначать больным, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания.

Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК. Ниже представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989).

Дни

ПРЕДНИЗОЛОН, мг

Дни

ПРЕДНИЗОЛОН, мг

1-7-й

60

14-й

90

8-й

60

15-й

10

9-й

40

16-й

95

10-й

70

17-й

5

11-й

30

18-й

95

12-й

80

19-й

5

13-й

20



Вся доза преднизолона принимается в утренние часы; с 18-го дня начинается медленное снижение большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.

Пульс-терапия

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") метилпреднизолона (P. R. F. Bell и соавт., 1971; N. J. Federska и соавт., 1972). Этот метод получил название пульс-терапии. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин.) внутривенное введение больших доз ГК (около 1 г) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия (Е. Л. Насонов и соавт., 1994).

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метилпреднизолона в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в последующие 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метилпреднизолона было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метилпреднизолон обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метилпреднизолона, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии (I. Williams, 1984).

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.



Показания к проведению пульс-терапии суммированы в таблице. Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только комбинированное лечение позволяет реально улучшить прогноз заболевания (С. К. Соловьев и соавт., 1985).

Показания к проведению пульс-терапии в ревматологии (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)

Заболевание

Примечание

СКВ без поражения почек

Эффективный метод купирования большинства внепочечных проявлений: лихорадка, артралгии, серозит, миозит; гематологические нарушения, поражение ЦНС

Волчаночный нефрит

При сочетании с другими методами лечения (ЦФ)

Васкулиты

При сочетании с другими методами лечения (цитостатики)

ПМ/ДМ

При опасных для жизни осложнениях; снижает частоту развития кальциноза при ювенильном дерматиомиозите

РА

Ревматоидный васкулит (в сочетании с цитостатиками) острое активное воспаление суставов

Анкилозирующий спондилит

Тяжелое рефрактерное воспаление (S. Yoshida и соавт., 1993)

"Замороженное" плечо

Быстрое купирование процесса; часто (C. R. Morris и соавт., 1994) полное исчезновение симптомов после введения 1 г метилпреднизолона

По данным неконтролируемых исследований на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. На пульс-терапию отвечают некоторые больные, резистентные к пероральному приему высоких доз ГК (М. М. Иванова и соавт., 1983). Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГК.

Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1-3 дня в месяц) являются возможной альтернативой назначению цитостатиков. Ряд авторов наблюдали развитие на фоне пульс-терапии ремиссии у детей с ДМ без поддерживающего лечения ГК (R. M. Laxer и соавт., 1987). Однако, по данным большинства исследователей, при ПМ/ДМ у взрослых пульс-терапия дает лишь кратковременный эффект, а у больных, резистентных к стандартным дозам ГК, вообще неэффективна (C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1988). Тем не менее иногда введение сверхвысоких доз стероидов позволяет в дальнейшем вести больных на более низких дозах ГК.

Недавно появились предварительные сообщения о высокой эффективности у больных резистентной тромбоцитопенической пурпурой пульс-терапии дексаметазоном (J. C. Andersen, 1994).

При рефрактерном РА пульс-терапия, как правило, позволяет достигнуть быстрого, но достаточно кратковременного подавления активности суставного процесса (M. R. Liebling, 1993; T. Danao и A. M. Segal, 1990). По данным M. Radia и D. E. Furst (1987), существенно не различается краткосрочный эффект при введении больным высоких (1000 мг внутривенно) или средних (320 мг внутривенно или внутримышечно) доз метилпреднизолона. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии в начале лечения препаратами золота позволяет существенно улучшить непосредственные результаты кризотерапии (в течение первых 6 мес.) и снизить выраженность инвалидизации в более отдаленные периоды болезни (38 мес. (M. Heytman и соавт., 1994).

Одним из преимуществ пульс-терапии является относительно низкая частота побочных реакций, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии. Тем не менее на фоне пульс-терапии зарегистрирован ряд характерных побочных эффектов, перечень которых представлен ниже:

1. ЧАСТЫЕ:
  • гиперемия лица
  • изменение вкусовых ощущений
  • транзиторная артериальная гипертензия
  • транзиторная гипергликемия
  • невоспалительный артрит, артралгии
  • миалгии
  • сердцебиение
  • транзиторная задержка жидкости
  • остеонекроз
2. РЕДКИЕ:
  • некупирующаяся икота
  • анафилактические реакции, коллапс
  • неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)
  • диссеминация инфекции
  • внезапная смерть (связана с развитием аритмий на фоне электролитных нарушений).
Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии у 3 больных с пересаженной почкой, как полагают, были связаны с сочетанным приемом диуретиков и очень быстрым (менее 20 мин.) введением препарата (S. S. Subbs и R. M. Morrel, 1973). Было высказано предположение, что индуцированная ГК вазодилатация в сочетании с нарушением входа кальция в кардиомиоциты привела к резкому снижению сердечного выброса и сосудистому коллапсу, что послужило причиной смерти больных. M. E. Shipley и соавт. (1988) сообщили о двух смертельных исходах у больных РА через 6 нед. после пульс-терапии. Однако, оба пациента имели факторы риска: в одном случае — тяжелая ишемическая болезнь сердца, а в другом — системный амилоидоз. Таким образом, для снижения риска внезапной смерти пульс-терапию не следует сочетать с мочегонными препаратами, способными индуцировать электролитные нарушения.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5250 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4359 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4304 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология