Клиническая фармакология в офтальмологии. Антибактериальные средства - аминогликозиды

05 Марта в 9:14 2158 0


Для профилактики и лечения инфекционных заболеваний глазного яблока и его придатков применяют глазные лекарственные формы антимикробных ЛС, относящихся к различным группам: аминогликозиды, гликопептиды, макролиды, пенициллины, полимиксины, сульфаниламиды, тетрациклины, фениколы, фторхинолоны, фузидины, цефалоспорины.

Подразделение на группы обусловлено, как правило, разницей в химической структуре этих препаратов, что ведет к отличиям в спектре и механизмах действия, показаниях к применению, побочных эффектах. Объединяет же эти лекарственные средства то, что все они, являясь продуктами жизнедеятельности (или синтетическими аналогами и гомологами) живых клеток — бактериальных, грибковых, растительного и животного происхождения, избирательно подавляют функционирование других клеток — микроорганизмов, опухолевых и т.д.

Антимикробные ЛС, при своей низкой токсичности, характеризуются высокой избирательностью воздействия на микроорганизмы. Это может быть объяснено особенностями метаболизма микробных клеток, а также существенными различиями в скорости синтеза структурных компонентов клеток микро- и макроорганизмов. Следует учитывать, что в процессе использования ЛС данной группы может развиться устойчивость к ним микроорганизмов, а также образование перекрестной резистентности.

Аминогликозиды

Группа аминогликозидов объединяет антибиотики олигосахаридной (или псевдоолигосахаридной) природы, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам, характеру вызываемых ими побочных явлений. Общее название «аминогликозиды» обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия.

Выделяют аминогликозиды I поколения — канамицин, мономицин, неомицин, стрептомицин; гентамицин относится ко II поколению аминогликозидов. Внедрение в практику гентамицина связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этого препарата в отношении синегнойной палочки. III поколение аминогликозидов включает амикацин, нетилмицин, нетромицин, сизомицин, тобрамицин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия, который несколько отличается у препаратов, относящихся к разным поколениям (табл. 1.1).

Антимикробная активность аминогликозидов
Таблица 1.1. Антимикробная активность аминогликозидов

Большинство аминогликозиднов эффективно в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: стафилококков, включая St. aureus, St. epiredmidis и штаммы, резистентные к пенициллину; стрептококков, включая некоторые в-гемолитические штаммы группы А, некоторые негемолитические штаммы и Streptococcus pneumonie; Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes; Proteus mirabillis; Morganella morganii; большинства видов Proteus vulgaris; Haemophilus influenze и H. aegyptius; Moraxella lacunata и Acinetobacter calcooaceticus (Herellea vaginacoia). Стрептомицин и канамицин эффективны в отношении возбудителя туберкулеза. Аминогликозиды III поколения действуют на некоторые виды Neisseria.

По степени убывания антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > амикацин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом, подавляя синтез белка и нарушая проницаемость цитоплазматической мембраны. Действуют на микроорганизмы как размножающиеся, так и находящиеся в стадии покоя.

Резистентность к аминогликозидам развивается за счет продукции ферментов, инактивирующих аминогликозиды (E. coli, Pseudomonas, Staphyllococcus), и нарушения проницаемости бактериальных клеток (амикацин) из-за инактивации транспорта у анаэробов. Характерно развитие частичной перекрестной устойчивости микроорганизмов. Однако аминогликозиды III поколения эффективны в отношении штаммов, устойчивых к гентамицину, в то же время гентамицин действует на микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения. Лекарственная резистентность развивается медленно.

К стрептомицину и канамицину устойчивы синегнойная палочка, анаэробы, Str. spp., спирохеты и риккетсии, протей.
К гентамицину устойчивы Neisseria meningitidis, Treponena pallidum, некоторые штаммы стрептококков, анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика

Аминогликозиды довольно хорошо проникают через гематоофтальмический барьер. При системном применении терапевтическая концентрация во влаге передней камеры и в стекловидном теле достигается медленно (в течение 1—2 ч). Аминогликозиды не метаболизируются, выделяются почками.

При закапывании в конъюнктивальный мешок растворы аминогликозидов практически не всасываются в кровь и обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, во влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 ч. Следует отметить, что, хотя стрептомицин практически не проникает через интактную роговицу, его роговичная пенетрация значительно усиливается при введении с помощью ионофореза.

Место в терапии

В офтальмологии аминогликозиды применяют местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
■ блефарита;
■ конъюнктивита;
■ кератоконъюнктивита;
■ бактериальных кератитов;
■ акантамебного кератита (неомицин);
■ дакриоцистита;
■ увеита.

Применяют также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.
Стрептомицин наиболее эффективен в случае туберкулезных поражений глаз.

Переносимость и побочные эффекты. Побочные эффекты, требующие внимания

■ Нефротоксичность (при длительном применении, нарушении функции почек) — головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия. Степень нефротоксичности: гентамицин > тобрамицин > амикацин = стрептомицин > нетилмицин. Нарушения функции почек, как правило, обратимы.
■ Вестибулярные нарушения — чаще при применении амикацина, стрептомицина и тобрамицина.
■ Нарушения слуха — чаще развиваются при применении амикацина, нетилмицина, тобрамицина.
■ Нарушение нейромышечной передачи при одновременном применении с миорелаксантами — парестезии, периферические нейропатии.
■ Токсическая ретинопатия при внутриглазном введении более 0,1—0,2 мг гентамицина — обширные ретинальные кровоизлияния и ишемия сетчатки.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время


■ Местные реакции — жжение.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность.
■ Неврит слухового нерва.
■ Тяжелые нарушения функции почек.
■ Уремия.
■ Миастения.
■ Беременность.
■ Лактация (грудное вскармливание).

Предостережения. Педиатрия

У детей следует применять с осторожностью при системном введении, под контролем плазменных концентраций, так как существует риск возникновения таких нежелательных реакций, как нефротоксичность и ототоксичность. Рекомендуется снижение дозы.

Гериатрия

Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности, даже в начальной стадии, возможна кумуляция препарата. В период лечения следует контролировать клубочковую фильтрацию каждые 3 дня.

Взаимодействия

Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
■ анестетиками;
■ ванкомицином;
■ колистином;
■ нейромышечными блокаторами;
■ нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
■ полимиксином В;
■ фуросемидом;
■ цефалоспоринами;
■ хлорамфениколом;
■ другими аминогликозидами;
■ эритромицином;
■ этакриновой кислотой.

Аминогликозиды не следует назначать вместе с другими аминогликозидами, ванкомицином из-за усиления нефро- и ототоксичности, нарушения минерального обмена и гемопоэза. Применение аминогликозидов совместно с колистином, полимиксином В, фуросемидом, цефалотином и цефлоридином может сопровождаться усилением общей токсичности.

Аминогликозиды способны ухудшать нейромышечную передачу, поэтому назначение их в комбинации с анестетиками, нейромышечными блокаторами не рекомендовано. НПВС могут повысить плазменную концентрацию аминогликозидов у новорожденных. Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и эритромицина или хлорамфеникола.

Комбинация аминогликозидов с другими препаратами не приводит в большинстве случаев к существенному изменению активности.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
■ сульфаниламидами;
■ фторхинолоном;
■ фузидовой кислотой.

Способ применения и дозы

Амикацин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг амикацина в 5 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,4 мг/0,1 мл (растворяют 250 мг амикацина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 5 мл), вводят 0,4 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Гентамицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,1—0,2 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг активного вещества, растворяют в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 2—4 мл), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Неомицин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 33 мг/мл (растворяют 500 мг в 15 мл физиологического раствора). Полученный раствор можно использовать в течение 3 дней.

Нетилмицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/1 мл. Вводят 0,5 мл раствора.

Тобрамицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,5 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг тобрамицина, растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Применение антибиотика Тобрекс в послеоперационном лечении больных, перенесших сквозную кератопластику с одномоментным трубчатым микродренированием

Воспалительные заболевания глаз относятся к наиболее частым причинам обращения пациентов к врачам-офтальмологам. Лечение воспалительных заболеваний глаз, как правило, включает различные антибактериальные ЛС.

Клиническая эффективность антибактериального препарата Тобрекс (тобрамицин) — 0,3% глазные капли (производство Alcon, Бельгия) изучалась у пациентов, перенесших сквозную реконструктивную кератопластику одномоментно с трубчатым микродренированием передней камеры по поводу так называемых «неоперабельных бельм» по классификации В.П. Филатова и Д.Г. Бушмича, при которых грубые изменения роговицы сочетаются с органическими поражениями основных структур переднего отдела глаза и, как правило, сопровождаются вторичной глаукомой.

Всего под наблюдением находилось 57 пациентов (57 глаз). В первую группу вошли 35 пациентов (35 глаз), во вторую (контрольную) группу — 22 пациента (22 глаза) с одинаковыми по тяжести и этиологическим признакам грубыми органическими поражениями переднего отрезка глаза. Всем пациентам была выполнена сквозная реконструктивная кератопластика одномоментно с трубчатым микродренированием передней камеры.

В обеих группах пациентов при биомикроскопическом обследовании отмечались следующие признаки послеоперационного воспаления: блефароспазм, гиперемия конъюнктивы глазного яблока, слизистое отделяемое. При проведении биомикроскопического обследования во время курса лечения препаратом Тобрекс большое внимание уделялось состоянию эпителия роговицы. Критерием оценки служило наличие или отсутствие эпителиопатии.

Глазные капли Тобрекс назначались всем пациентам основной группы в виде инстилляций 4 раза в день, длительность лечения составляла от одной недели до одного месяца, в зависимости от динамики патологического процесса. Лечение проводилось на фоне стандартного курса противовоспалительной терапии. Больным контрольной группы назначали в инстилляциях 0,25% раствор левомицетина и противовоспалительную терапию, аналогичную основной группе.

При опросе пациентов, получавших Тобрекс, было выявлено, что уже на 3— 5-е сутки больные отмечали уменьшение жалоб на болевые ощущения в глазах, чувство «песка», покраснение глаз, уменьшение или полное отсутствие слизисто-гнойного отделяемого. При проведении биомикроскопии отмечено купирование признаков воспалительного процесса в те же сроки. У пациентов, получавших лечение препаратом Тобрекс, признаков эпителиопатии роговицы выявлено не было.

В контрольной группе улучшение состояния наступало в среднем на 8—10-й день, что на 5—7 дней позднее, чем в группе, где проводилось лечение препаратом Тобрекс.

Таким образом, Тобрекс является высокоэффективным ЛС для лечения послеоперационных больных после проведения кератопластических операций.

Е.А Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология