Ганцикловир

23 Марта в 23:10 782 0


Ганцикловир (Ganciclovir)

Средства, селективно активируемые вирусной тимидинкиназой

Форма выпуска

Капс. 0,25 г
Пор. лиоф. д/ин. 0,5 г

Механизм действия

Активен в отношении цитомегаловируса, вируса Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Эпштейна—Барра, вируса Varicella zoster и вируса гепатита В.

Под влиянием кодируемого вирусом фермента ганцикловир быстро фосфорилируется в форму монофосфата, а затем, под действием клеточных киназ, последовательно превращается в дифосфат и трифосфат. Действуя как субстрат и встраиваясь в ДНК, ганцикловира трифосфат конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу, что приводит к подавлению синтеза ДНК за счет ингибирования элогнации цепи ДНК.

Подавляет вирусную ДНК-полимеразу активнее, чем клеточную полимеразу. При снижении концентрации ганцикловира трифосфата элогнация цепи ДНК возобновляется.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается медленно и неполно. Биодоступность после приема натощак — 5%, во время еды — 6—9%. Максимальные концентрации в плазме при приеме внутрь натощак достигаются через 1,8 ч, при приеме с пищей — через 3 ч и составляют при дозе 3 г/сут 1—1,2 мг/л; при в/в введении 5 мг/кг/сут в течение 1 ч максимальные концентрации равны 8,3—9 мг/л.

Связывается с белками плазмы — 1—2%, объем распределения — 0,74 л/кг. Распределяется во всех тканях организма. Проходит через гематоофтальмический барьер (содержание в спинномозговой жидкости составляет от 7 до 67%), плаценту, проникает внутрь глазного яблока.

Практически не метаболизируется. Выводится почти 100% в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При в/в введении T1/2 у взрослых — 2,5— 3,6 ч; при КК 20—50 мл/мин — 9—30 ч; T1/2 у новорожденных — 2,4 ч. После приема внутрь T1/2 — 3,1—5,5 ч; при КК 10—50 мл/мин — 15,7—18,2 ч.

После проведения гемодиализа (в течение 4 ч) концентрация в плазме уменьшается на 50%.

Показания

  • Ретинит, вызванный цитомегаловирусом у пациентов с ослабленным иммунитетом, — при СПИДе, иммунодепрессивной терапии (в т.ч. после операций трансплантации органов), химиотерапии злокачественных новообразований.
  • Другие показания: цитомегаловирусные инфекции (колит, эзофагит, пневмония, полирадикулопатия и др.) у лиц с ослабленным иммунитетом (лечение и профилактика) — при СПИДе, иммунодепрессивной терапии (в т.ч. после операций трансплантации органов), химиотерапии злокачественных новообразований.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность.
  • Врожденная или неонатальная цитомегаловирусная инфекция.
  • Тяжелое угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения — менее 500/мкл, тромбоцитопения — менее 25 000/мкл).
  • Беременность.
  • Кормление грудью.
  • Детский возраст (младше 12 лет).

Способ применения и дозы

В/в, 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч. Правила приготовления и введения инфузионного раствора: из флакона набирают рассчитанную дозу ЛС и добавляют к 100 мл базового инфузионного раствора (физиологический раствор, 5% раствор глюкозы, раствор Рингера, Рингер-лактатный раствор). Вводят в течение 1 ч в крупные вены, не рекомендуют применение раствора с концентрацией более 10 мг/мл.

Продолжительность лечения при цитомегаловирусных инфекциях составляет 14—21 день.

У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования в зависимости от концентрации креатинина.

При в/в введении следующая схема дозирования:

Концентрация креатинина, мкмоль/лДоза, мг/кгКратность введения
125—225По 2,5Через 12 ч
225—3982,5Через 24 ч
Больше 398По 1,25Через 24 ч

При приеме внутрь необходима следующая схема применения ганцикловира в зависимости от значений клиренса креатинина:

Клиренс креатинина (мл/мин)Суточная доза (мг/день)
Не менее 703
50—691,5 мг/кг
25—491
10—240,5
Меньше 100,5 г (3 р/нед)

Предостережения, контроль терапии

До начала проведения терапии необходимо получить лабораторное подтверждение диагноза цитомегаловирусной инфекции. Во время лечения следует:
  • учитывать, что нейтропения обычно развивается на 1—2 нед от начала лечения (до введения общей дозы 200 мг/кг), количество нейтрофилов нормализуется обычно в течение 2—5 дней после отмены или снижения дозы (пациенты с количеством тромбоцитов ниже 100 000/мкл или пациенты с ятрогенной иммунодепрессией относятся к группе риска по развитию тромбоцитопении);
  • при развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов меньше 500/мкл) и/или тромбоцитопении (число тромбоцитов меньше 25 000/мкл) прекратить лечение до появления признаков нормализации кроветворения;
  • контролировать картину периферической крови каждые 2 нед; у пациентов, у которых ранее при лечении ганцикловиром или другими аналогами нуклеозидов отмечалась лейкопения или у которых в начале лечения количество нейтрофилов было меньше 1000/мкл, — не реже 1 р/нед;
  • проводить офтальмологические исследования 1 р/нед в начале лечения и каждые 4 нед в период поддерживающей терапии; частота исследования может варьировать в зависимости от распространенности болезни, активности процесса и близости поражения к желтому пятну и диску зрительного нерва;
  • учитывать, что в/в капельное введение должно сопровождаться соответствующей водной нагрузкой (клиренс зависит от интенсивности диуреза), не рекомендуется быстрое струйное в/в введение ЛС, т.к. возможно повышение токсичности;
  • использовать эффективные методы контрацепции мужчинам и женщинам вследствие высокой токсичности и мутагенной активности (мужчинам также рекомендуют применять барьерные методы контрацепции в течение 90 дней после окончания лечения);
  • учитывать, что нейтропенический и тромбоцитопенический эффекты могут приводить к увеличению частоты микробных инфекций полости рта, кровоточивости десен, замедлению процесса регенерации (необходимо уделять должное внимание гигиене полости рта).
  • Инфузионный раствор, содержащий ганцикловир, должен быть использован в течение 24 ч после разведения, раствор для инфузий следует хранить в холодильнике.
  • При работе с ЛС следует избегать попадания его на кожу и слизистые оболочки.

Особенности применения

С осторожностью назначать:

  • при миелодепрессии (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и/или химиотерапии);
  • хронической почечной недостаточности;
  • лицам пожилого возраста.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

  • отрыжка;
  • эзофагит;
  • тошнота, рвота;
  • сухость во рту;
  • анорексия;
  • афтозный стоматит;
  • диарея;
  • метеоризм;
  • гастралгия;
  • недержание кала;
  • гепатит (желтуха, повышение активности и щелочной фосфатазы);
  • кровотечения из ЖКТ;
  • боль в животе;
  • панкреатит.

Аллергические реакции:

  • зуд;
  • макулопапулезная сыпь;
  • крапивница;
  • озноб;
  • эозинофилия;
  • гипертермия.

Со стороны нервной системы:

  • навязчивые состояния;
  • «кошмарные» сновидения;
  • атаксия;
  • кома;
  • спутанность сознания;
  • бессонница;
  • нейропатия;
  • расстройство мышления;
  • головокружение;
  • головная боль, мигрень;
  • тревожность;
  • лабильность настроения;
  • нервозность;
  • парестезии;
  • гиперкинезии;
  • психоз;
  • эпилептические припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • аритмии;
  • лабильность АД;
  • тромбофлебит глубоких вен;
  • вазодилатация.

Со стороны органов чувств:

  • нарушение зрения;
  • при введении в стекловидное тело — бактериальный эндофтальмит;
  • легкое рубцевание конъюнктивы;
  • ощущение инородного тела в глазу;
  • отслоение сетчатки у пациентов со СПИДом с цитомегаловирусным ретинитом;
  • инъецированность сосудов склеры или субконъюнктивальное кровоизлияние;
  • боли в глазах и ушах;
  • амблиопия;
  • слепота;
  • конъюнктивит;
  • извращение вкуса;
  • снижение слуха.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • гематурия;
  • отеки;
  • учащение мочеиспускания;
  • нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины);
  • снижение либидо;
  • в высоких дозах — необратимое подавление сперматогенеза у мужчин и фертильности у женщин.

Со стороны системы крови:

  • нейтропения и гранулоцитопения;
  • тромбоцитопения;
  • реже — анемия, панцитопения, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

  • миастения;
  • миалгия;
  • артралгия;
  • оссалгия;
  • судороги в икроножных мышцах;
  • боль в пояснице;
  • тремор.

Местные реакции:

  • болезненность по ходу вены;
  • флебит.

Другие эффекты:

  • присоединение инфекций;
  • флегмона;
  • акне;
  • боль в грудной клетке;
  • гипогликемия;
  • алопеция;
  • уменьшение массы тела;
  • диспноэ;
  • канцерогенность.


Показатели концентрации креатинина или КК определяют каждые 2 нед.

Передозировка

Симптомы: обратимая нейтропения.
Лечение: гемодиализ, колониестимулирующие факторы.

Взаимодействие

Группы и ЛСРезультат
Нефротоксические ЛСПовышение риска нарушения функции почек
ЛС, блокирующие канальцевую секрециюСнижение клиренса ганцикловира и увеличение его T1/2
Дапсон, пентамидин, фторцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, циклоспорин, триметоприм и его комбинации с сульфаниламидамиПовышение токсичности ганцикловира
ДиданозинУвеличение риска возникновения токсических эффектов диданозина
ЗидовудинУвеличение риска развития нейтропении
Имипенем/циластатинУвеличение риска развития генерализованных судорог

Синонимы

Цимевен (Великобритания)

Шток В.Н.

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология