Диабетическая ретинопатия. Применение ингибиторов АПФ

27 Марта в 15:15 951 0


Применение препаратов этой группы представляет собой одно из перспективных направлений в лечении осложнений, связанных с СД. Оно позволяет одновременно воздействовать на АГ, диабетическую нефропатию и ретинопатию. Использование ингибиторов АПФ препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также стабилизирует калликреинкининовую систему. Этим объясняется их основной гипотензивный эффект.

В 1998 г. в Великобритании были опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания лизиноприла у больных с СД 1-го типа (инсулинзависимым) без АГ, с нормо- или микроальбуминурией (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, EUCLID, 1997). В исследовании показано, что применение ингибитора АПФ лизиноприла статистически значимо уменьшает частоту микроальбуминурии, снижает риск прогресса ретинопатии в 2 раза и заболеваемость ДР в течение 2 лет на 1/3. Кроме того, отмечено замедление прогресса ретинопатии у больных без АГ.

Международные диабетологические организации еще не выработали соответствующие практические рекомендации. Планируется проведение еще более тщательных клинических испытаний. В настоящее время ингибиторы АПФ наиболее часто используют у больных с СД и АГ (и/или микроальбуминурией), подбор дозы осуществляют индивидуально в зависимости от уровня АД (например, в исследовании EUCLID доза лизиноприла составляла 10—20 мг 1 р/сут). Помимо лизиноприла изучена эффективность использования и других ингибиторов АПФ (каптоприл, фозиноприл, периндоприл).

В настоящее время проводится клиническое испытание блокатора рецепторов ангиотензина кандесартана при ДР (Diabetic Retinopathy Candesartan Trial, DIRECT, Дания). Исследование начато в 2001 г., планируется 3-летний срок наблюдения. Механизм действия этих препаратов отличается от такового у ингибиторов АПФ; кроме того, их использование сопровождается меньшей частотой развития побочных эффектов (в частности, оно не вызывает кашля).

Применение ЛС, влияющих на реологические свойства крови

Доказано, что при ДР отмечается увеличение агрегации тромбоцитов.

Этим объясняется интерес к использованию антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики прогресса ДР:
Ацетилсалициловая кислота внутрь 50—100 мг 1 р/сут после еды, длительно или
Гепарин натрий субконъюнктивально 750 ЕД, всего 15—20 инъекций или
Дипиридамол внутрь 25 мг 3 р/сут за 1 ч до еды, 1 мес или
Пентоксифиллин в/в капельно 5—10 мл 1 р/сут, 10—15 сут или внутрь 100—200 мг 3 р/сут, 3 мес или
Сулодексид в/м 600 LRU, 10 сут, затем внутрь 250 LRU 2 р/сут между приемами пищи, 30—40 сут (под контролем состояния свертывающей системы крови); внутрь 500 LRU (единиц активности высвобождения липопротеинлипазы) 1 р/сут, 72 сут (под контролем состояния свертывающей системы крови) или
Тиклопидин внутрь 250 мг 2 р/сут во время или после еды, 1 мес (под контролем состава периферической крови).


Из антикоагулянтов применение препаратов, относящихся к группе гепариноидов, в частности сулодексида, более целесообразно и перспективно как с точки зрения фармакологического действия, так и благодаря меньшей вероятности развития побочных эффектов. Сулодексид оказывает антитромботическое, фибринолитическое и ангиопротективное действие. Препарат рекомендуют использовать либо на начальных стадиях ДР, либо в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. При выраженных пролиферативных изменениях использование сулодексида нежелательно.

Применение ЛС, улучшающих состояние сосудистой стенки:
Аскорбиновая кислота/рутозид 1 табл 3 р/сут, 2—3 мес или
Кальция добезилат внутрь 0,25 г 3 р/сут 2—3 мес или
Пирикарбат внутрь 0,25—0,75 г 3—4 р/сут, 2 мес или
Рутозид внутрь 500 мг 2 р/сут, 1 —2 мес или
Этамзилат, 12,5% р-р, в/в, или в/м 2 мл 1 р/сут, или внутрь 250 мг 3—4 р/сут, длительность лечения определяют индивидуально.

Применение сосудорасширяющих ЛС

Применение  сосудорасширяющих ЛС при ДР не рекомендуется. Во-первых, как уже упоминалось, усиление кровотока и расширение сосудов сетчатки считают одним из ключевых звеньев патогенеза диабетического поражения глазного дна. Во-вторых, при наличии изменений сосудистой стенки вазодилятация может привести к возникновению кровоизлияний и усилению проницаемости внутреннего гематоофтальмического барьера.

Однако до настоящего времени сохраняется мнение о целесообразности использования ЛС данной группы при ДР.

Применение антиоксидантов

В последнее время целый ряд исследований был посвящен изучению эффективности применения ЛС, оказывающих антиоксидантное действие, таких как витамин Е, метилэтилпиридинол, различные биологически активные добавки, экстракт Gingko biloba, природный флавоноид дигидрокверцетин, пентагидроксиэтилнафтохинон, гемодиализат телячьей крови, комплексный препарат, содержащий цинк, медь, витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты, и др.: Витамин Е внутрь 600—1200 мг/сут, 2 нед или 200—600 мг/сут, 3—4 нед (курсами 2—3 р/год) или
Дигидрокверцетин внутрь 120 мг/сут, от 3 мес до 1—2 лет или
Метилэтилпиридинол, 1% р-р, периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций или
Пентагидроксиэтилнафтохинон, 0,02% р-р, периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций или
Гинкго билоба внутрь 40 мг 3 р/сут во время еды, 2—3 мес или
Этилметилгидроксипиридина сукцинат в/м 100 мг 1 р/сут, 10 сут.


Теоретически применение антиоксидантов при ДР может быть признано целесообразным, однако в исследовании San Luis Valley Diabetes Study (США, 1998 г.) не было выявлено положительного эффекта в отношении изменений на глазном дне на фоне приема аскорбиновой кислоты, витамина Е и производных β-каротина при СД 2-го типа.

Применение ЛС, улучшающих обмен веществ в сетчатке

ЛС применяют периокулярно, перорально или парентерально:
Депротеинизированный диализат из крови молочных телят периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций, или в/в, или в/м 4 мл 1 р/сут, 10—15 введений или
Дигидроэргокриптин внутрь 1—2 табл или 2—4 мл 2 р/сут во время еды, 1,5—2 мес или
Инозин внутрь 200 мг 3 р/сут, 2—3 мес, или 2% р-р в/в, или в/м 5 мл 1 р/сут, 10—15 введений или
Сухой экстракт плодов черники внутрь по 1 капсуле 3 р/сут, 1—3 нед или
Триметилгидразиния пропионата дигидрат периокулярно 0,5 мл 1 р/сут или в/в или в/м 5 мл 1 р/сут, 10—15 введений или
Цинк/медь/витамин Е/полиненасыщенные жирные кислоты внутрь 1—2 капсуле 3 р/сут, 1—6 мес или
Экстракт плодов черники/β-каротин внутрь по 1 табл 2 р/сут, 2—3 нед.


Применение ферментных ЛС

Как правило, ферментные ЛС используют при наличии кровоизлияний в стекловидное тело:
Бромелаин/папаин/панкреатин/химотрипсин/трипсин/амилаза/липаза/рутозид внутрь по 3—10 табл 3 р/сут за 30 мин до еды, 1,5 мг (курсы 2—3 р/год) или
Папаин/химопапаин/пептидазы/лизоцим по 35 ЕД при помощи эндоназального электрофореза, 10—15 сеансов или
Плазминоген субконъюнктивально 1000 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций или
Проурокиназа субконъюнктивально 5000 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций или
Фермент, растворяющий коллаген, р-р 100 ЕД в 1 мл, субконъюнктивально 0,3—0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций или по 50 ЕД при помощи эндоназального электрофореза, 10—15 сеансов или
Фибринолизин человека субконъюнктивально 500 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций.

Применение антагонистов гистаминовых рецепторов

В экспериментальных исследованиях показано, что использование антагонистов гистаминовых (Н1- и Н2-) рецепторов уменьшает проницаемость сосудов сетчатки. Однако в настоящее время эффективность этих препаратов не доказана в ходе клинических испытаний.

Применение пептидных биорегуляторов

Пептидные регуляторы (цитомедины) регулируют процессы синтеза белка и межклеточные взаимодействия на уровне популяций специализированных клеток:
Полипептиды сетчатки глаз телят (Ретиналамин) парабульбарно (в разведении на 0,5—1 мл 0,5% р-ра прокаина) 5 мг 1 р/сут, 10 сут или
Полипептиды, выделенные из эпоталамо-гипофизарной области мозга крупного рогатого скота в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций или
Полипептиды коры головного мозга скота (Кортексин) в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций.


Использование ЛС данной группы нуждается в дальнейшем изучении.

Применение ингибиторов альдозоредуктазы

В экспериментальных исследованиях показано, что альдозоредуктазный путь утилизации глюкозы играет достаточно большую роль в развитии осложнений СД. Альдозоредуктаза облегчает преобразование глюкозы в сорбитол, накопление которого в клетках при гипергликемии может приводить к их гибели. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что применение ингибиторов альдозоредуктазы предупреждает развитие ретинопатии при экспериментальном СД.

Однако в клиническом испытании сорбинила (Sorbinil Retinopathy Trial; Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не выявлено положительного эффекта его в течение 3— 4 лет использования в профилактике прогрессирования ДР; препарат не был рекомендован к применению. Кроме того, в ряде случаев от использования сорбинила приходилось отказываться из-за развития побочных эффектов (в основном кожно-аллергические реакции, в отдельных случаях достаточно тяжелые).

В настоящее время продолжаются экспериментальные исследования новых препаратов, относящихся к данной группе.

Применение ингибиторов протеаз

Результаты испытаний двух ингибиторов протеинкиназы Сβ в настоящее время еще не опубликованы. Протеинкиназы С (РКС) представляют собой группу внутриклеточных ферментов-трансмиттеров, которые модулируют синтез и перенос белка, а также клеточную пролиферацию. Увеличение концентрации глюкозы способствует активации изоформ РКСβ1 и РКСβ2 и их переносу к клеточной мембране, что, в свою очередь, приводит к образованию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), увеличивающего проницаемость сосудистой стенки и стимулирующего процессы ангиогенеза.

Применение аналогов соматостатина длительного действия

По данным исследований, фармакологическое подавление активности гормона роста замедляет прогресс ранней и тяжелой пролиферативной ДР. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое клиническое испытание октреотида, одного из аналогов соматостатина длительного действия.

Интравитреальное введение ГКС

Опубликованы результаты целого ряда исследований, посвященных эффективности интравитреального введения ГКС (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) при макулярном отеке в отсутствие эффекта от лазерной коагуляции. Полученные данные обнадеживают. Однако количество наблюдений в проведенных исследованиях невелико; кроме того, в настоящее время нет ГКС, официально разрешенных для интравитреального введения.

Применение блокаторов ангиогенеза

Возможно, это направление терапии станет в будущем достаточно перспективным, однако в настоящее время возможность использования препаратов этой группы находится в стадии изучения. Проводятся клинические исследования, посвященные оценке эффективности от интравитреального введения ингибиторов VEGF, rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) для предупреждения прогресса неоваскуляризации при склеротической макулодистрофии.

С учетом необходимости максимально объективной и всесторонней оценки результатов исследований, посвященных эффективности медикаментозной терапии при ДР, а также для выработки научно-обоснованных практических рекомендаций необходимо, чтобы такие исследования отвечали целому ряду критериев (достаточное количество участников; качественная и количественная однородность групп участников; длительность наблюдения не менее 3 лет; использование единой классификации; объективная регистрация изменений глазного дна в динамике; использование методов объективной оценки функционального состояния зрительного анализатора).

Следует отметить, что в нашей стране крупных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний препаратов при ДР до настоящего времени не проводилось. Вместе с тем в отечественной литературе нередко публикуются результаты предварительных исследований.

В настоящее время во всем мире проводится множество исследований, посвященных патогенезу ДР. Однако до внедрения новых направлений терапии в клиническую практику должен быть выполнен огромный объем работ, от лабораторных и экспериментальных, относительно небольших «поисковых» исследований до многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний. Только полученные в них убедительные результаты могут послужить основой для создания клинических рекомендаций.

Оценка эффективности лечения

Критериями эффективности лечения являются замедление прогресса ДР и снижения остроты зрения.

Ошибки и необоснованные назначения

Использование пентоксифиллина не рекомендуется при наличии кровоизлияний в сетчатку и отека сетчатки. Применение сосудорасширяющих ЛС при ДР не рекомендуется.

Прогноз

По данным исследований, примерно в 50% случаев ДР прогрессирует с потерей остроты зрения до 0,1 в течение 3—5 лет. Наименее благоприятный прогноз при пролиферативной ДР.

Шток В.Н.

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология