Клиническая патофизиология гестоза

26 Ноября в 9:19 1637 0


Ведущим звеном функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия, обусловленная артериоло-спазмом, сочетающаяся со снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) и скоплением жидкости в интерстициальном пространстве. У здоровых беременных отмечается под действием простагландинов и прогестерона увеличение сосудистого русла, увеличение ОЦК в ответ на вазодилятацию через задержку натрия и воды. Возникает феномен гиперволемической гемодилюции, позволяющий увеличить объем ОЦК и внеклеточной жидкости на 30—50%. Задержка жидкости в организме беременной в первую очередь обусловлена внеклеточными механизмами, которые блокируют выделение воды и натрия. 

Артериолодилятация увеличивает фильтрационную поверхность и способствует выходу жидкой части крови в интерстициальное простраство. Параллельно с компенсаторной веноконстрикцией наблюдается увеличение сердечного выброса, что обеспечивает выравнивание и удержание перфузионного давления в оптимальном режиме. Падение перфузионного давления вызывает активацию симпат-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Компенсаторная задержка натрия и воды вызывает повышение давления в правом предсердии и в ответ на это — рост предсердного натрийуретического пептида. 

Среди многочисленных вазоактивных нейромедиаторов, влияющих на тонус артериол, значительное место отводится вазоактивному кишечному пептиду (VIP). Большое скопление его обнаружено в нервных волокнах, а также в тканях половых путей и органов. Физиологическая роль кишечного интестинального полиполипептида заключается в активации выделения окситоцина гипофизом во время родов с одновременным релаксирующим эффектом на сосуды матки, что обеспечивает адекватный маточно-плацентарный кровоток. Кроме того, VIP увеличивает синтез простациклина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, препятствуя развитию артериальной гипертензии. Установлено, что концентрация VIP увеличивается у беременных с преэклампсией в 3 раза, что можно расценивать как приспособительную реакцию. 

Следует заметить, что увеличение ОЦК на 30—50% происходит одновременно с увеличением гломерулярной фильтрации на 30—50%. Общепризнанного объяснения этому феномену пока нет, однако этот эффект приписывается многим медиаторам и биологически активным веществам: простагландинам, другим метаболитам арахидоновой кислоты, прогестерону, пролактину, эндотелиальному релаксирующему фактору (ЭРФ). ЭРФ секретируется эндотелиальными клетками, обеспечивая выраженный релаксирующий эффект на стенку сосуда. При нормальной беременности синтез его увеличивается, однако при преэклампсии этого не наблюдается, что приводит к спазму артериол и нарушению микроциркуляции. 

Кроме того, нарушения циркуляции крови наблюдаются в материнских спиральных артериях, т. к. они остаются суженными и с высокой готовностью к спазму. В результате сосуды продолжают реагировать на вазоконстрикторные влияния, развивается ишемия и гипоксия в маточно-плацентарном бассейне, и нарушаются барьерные механизмы защиты плаценты, запуская каскад иммунологических, биохимических и патофизиологических реакций. Возникшая в маточно-плацентарном комплексе гипоксия вызывает поражение эндотелия, высвобождение цитотоксических факторов (эндотелина), активацию агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов. 

Повреждение эндотелия является предпосылкой к формированию клинических симптомов (триады): гипертензии, отеков, протеинурии. Нарушение реологических свойств крови приводит к формированию полиорганной недостаточности, характерной для гестоза. Нарушение микроциркуляции параллельно вызывает активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) с накоплением гидроперекисей. Выраженность процессов ПОЛ находится в обратной зависимости от активности противосвертывающих механизмов. Огромное значение придается тромбоксану, который запускает ряд повреждающих механизмов. 

Указанный симптомокомплекс сопровождается нарушениями в таких ведущих системах как дыхательной, циркуляторной и метаболической. Возникшие ацидоз, гиповолемия, гипогликемия сопровождаются накоплением в организме эндотоксинов, что является следствием ослабления иммунологической защиты и снижения антиэндотоксиновых антител. У женщин с тяжелым течением гестоза концентрация указанных антител уменьшается, а уровень эндотоксинов растет. Кроме того, повреждение биологических мембран и особенно эндотелия активирует образование аутоантител, связанных с IgG, но самих по себе обладающих сильным повреждающим действием на эндотелий сосудов, а также выработку простациклина, который предупреждает спазм сосудов, агрегацию тромбоцитов и тромбоз. Простациклин является функциональным антагонистом тромбоксана, сдерживая систему от активации тромбоцитов и вазоконстрикции. 

Исследование гемодинамических показателей у женщин с гестозами позволило выделить 3 типа гемодинамики (А. П. Голиков, В. А. Эстрин, 1980): 
  • гиперкинетический, характеризуется сердечным индексом (СИ) свыше 4,2 л/мин/м² и общим периферическим сосудистым сопротивлением (ОПСС) менее 2500 дин • см-5 • с‾¹; 
  • эукинетический: СИ = 2,5 — 4,2 л/мин/м² и менее и ОПСС в пределах 1500—2000 дин • см-5 • с‾¹; 
  • для гипокинетического типа характерно: СИ до 2,0 л/мин/м² и менее и повышенное ОПСС — до 5000 дин • см-5 • с‾¹. 
Использование только двух показателей позволяет клиницистам реально оценить состояние гемодинамики и его тип. Однако, отсутствие соответствующего оборудования стимулировало исследование, проведенное А. П. Зильбером (1997) и доказавшее возможность использования расчетных методов оценки гемодинамики. В частности, для определения ударного объема (УО) сердца у больных с тяжелыми формами преэклампсии предложена формула: 
УО = 113,3 - 0,58 ПД - 0,29 ДД - 9,4 Р/В, 
где ПД — пульсовое давление, 
ДД — диастолическое давление, 
Р/В — соотношение роста (см) и веса (кг). 

Зная величину ударного объема можно по формулам рассчитать показатель минутного объема кровообращение (МОК), сердечный индекс (СИ) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). 
МОК (л/мин) = УО • ЧСС, 
где ЧСС — частота сердечных сокращений в минуту. 

Через показатель МОК легко вычислить ОПСС: 
ОПСС (дин•см-5•с‾¹) = [АД / МОК] • 1332 • 60, 
где АД — среднее артериальное давление в мм рт. ст.; 
1332 — коэффициент перевода мм рт. ст. в дины; 
60 — коэффициент для перевода минуты в секунды. 

Сердечный индекс можно определить из формулы: 
СИ (л/мин • м²) = МОК / ППТ, 
где ППТ — площадь поверхности тела в м². 

В настоящих условиях большинство больниц и отделений реанимации оснащены компьютерами, поэтому создать программу для получения гемодинамических показателей не представляет труда. Выделение различных вариантов гемодинамики имеет принципиально важное значение, поскольку позволяет дифференцированно проводить целенаправленную терапию артериальной гипертензии, о которой мы поговорим чуть ниже. 

При исследовании функции внешнего дыхания у больных с критическими формами гестоза выявляется вентиляционная и паренхиматозная ОДН. Причиной венталяционной ДН при эклампсии служат — угнетение центров регуляции дыхания при тяжелом отеке головного мозга, гипоксии, дислокационном синдроме, инсульте, при угнетении дыхания в результате передозировки наркотических и седативных средств. Паренхиматозная ДН развивается на фоне нарушений гомеостаза (метаболических расстройств, синдрома ДВС, изменений гемодинамики и проницаемости). 

Длительный спазм сосудов микроциркуляции, замедление кровотока в капилляре, сгущение крови, изменение свойств форменных элементов, поражение эндотелия, потеря с белками факторов свертывания и противосвертывания ведет к нарушениям системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома. 

При исследовании нами системы гемостаза у 49 беременных с гестозом, осложнившим беременность, получены следующие данные (В. В. Батайкина, С. П. Лысенков, 2000). Выявлено достоверное снижение числа тромбоцитов до 216±32 • 109/л при гестозе тяжелой степени и до 191±34 • 109/л при преэклампсии и эклампсии по сравнению с группой женщин с физиологической беременностью — 256,5±32 • 109/л (р < 0,05). Тромбоцитопения при гестозе обусловлена нарушением равновесия между синтезом простациклина и тромбоксана — регуляторов агрегации тромбоцитов и сосудистого тонуса — а также агрегацией и секвестрацией активированных тромбоцитов в условиях хронического ДВС-синдрома. Значительное снижение количества тромбоцитов отмечалось при сочетании гестоза с анемией тяжелой степени (199 ± 36 • 109/л) и при развитии гипотрофии плода (191 ± 35 • 109/л). 

Мы исследовали содержание фактора Виллебранда (fW), определявшееся по времени агрегации тромбоцитов с ристомицином. При неосложненной беременности оно находилось в нормальных границах — 15,5±1,5 с (нормальные значения — от 14 до 18 с). fW является одним из маркеров повреждения эндотелия и его увеличение должно характеризовать степень эндотелиоза. При гестозе отмечалось повышение содержания fW и, соответственно, ускорение агрегации тромбоцитов с ристомицином. При гестозе тяжелой степени время агрегации с ристомицином в венозной крови составляло 13±0,5 с, в артерии — 12±1 с, при преэклампсии и эклампсии — 9,5±0,5 с и 9,0±0,5 с соответственно. 

Таким образом, по сравнению с контрольной группой, агрегация усиливалась (р<0,05) по мере прогрессирования гестоза, что подтверждалось обратной корреляцией между индексом токсикоза и временем агрегации тромбоцитов с ристомицином в венозной крови: Rxy = -0,65, р<0,02. Кроме того, в 100% исследований определялось повышение fW после прохождения через легкие. Это свидетельствует о том, что легкие, имея наиболее разветвленную микроциркуляторную сеть и включаясь в общий патологический процесс повреждения эндотелия, сами становились дополнительным источником fW, способствующим дальнейшей активации тромбоцитарной агрегации при гестозе. Это подтверждалось обратной корреляцией между индексом токсикоза и временем агрегации тромбоцитов с ристомицином в артерии: Rxy= -0,8, р<0,05. 

Агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ характеризует агрегационную способность тромбоцитов. При нормальной беременности время агрегации тромбоцитов с АДФ составляло 14,7±3 с. При развитии гестоза выявляется как повышение (время агрегации меньше 14 с), так и понижение агрегационной способности тромбоцитов (время агрегации больше 18 с). При эклампсии, как правило, определяется гиперагрегация тромбоцитов (укорочение времени агрегации с АДФ до 11—10 с). 

Таблица 1
Основные гемостазиологические показатели в обследованных группах (М ± m) 
Исследуемые параметрыГруппы обследованных
IIIIII
Количество тромбоцитов, • 109


Вр. агрегации тромбоцитов с ристомицином, с


Время свертывания крови по Ли-Уайту, мин


Протромбиновый индекс, %


Количество фибриногена, г/л


Спонтанный фибринолиз, %


Количество РКМФ, мкг/мл


Активность AT-III , %
249,0±46,8
254,6±44,3

16,2±1,1
15,2±2,2

7,5±1,4
6,7±0,9

107,0±6,6
107,1±7,8

2,7±0,2
2,6±0,2

20,7±2,6
21,1±3,4

4,6±0,8
3,5±1,0

95,4±9,6
91,4±12,8
252,6±31,5
256,5±32,4

15,5±1,5
14,5±2,0

5,5±0,7*
6,6±1,3

100,0±7,6
96,6±6,3

3,6±0,5*
3,5±0,5*

29,4±3,8*
21±5,5 α

16,6±6,0*
16,5±4,6*

87,7±8,3
83,0±7,2
230,2±21,4α
191,5±34,0**

9,5±0,5**
9,0±0,5**

3,6±1,0**
49±0,9**

101,3±10,2
100±6,5

4,3±0,5
4,2±0,5**

13,9±6,0**
12,9±5,0**

22,0±1,2
23,3±3,1

68,2±8,1**α
56,4±13,6**

I. Женщины вне беременности (n=16).
II. Здоровые беременные (n=12). 
III. Беременные с преэклампсией (n=12). 
В числителе указано значение показателя в венозной крови, в знаменателе — его значение в артериальной крови. 
* — различие достоверно по сравнению с группой I, (р<0,05). 
** — различие достоверно по сравнению с группой II, (р<0,05). 
α — достоверность артерио-венозной разницы - р<0,05. 

При развитии гестоза наблюдался выраженный сдвиг коагуляционного гомеостаза в сторону гиперкоагуляции. Время свертывания по Ли-Уайту укорачивалось до 4 ± 0,3 мин. при гестозе легкой и средней степени тяжести и до 2 мин при эклампсии. В то же время при переходе ДВС-синдрома во 2-ю и 3-ю стадии возможен сдвиг в сторону гипокоагуляции — до 8 мин. Значительное снижение ПТИ отмечалось лишь в случаях развернутого ДВС-синдрома (в стадии выраженной гипокоагуляции) — 76,9 ± 18,7% на фоне повышенного потребления факторов свертывания. У беременных с гестозом наблюдалась гиперфибриногенемия до 4,3 ± 0,5г/л; количество РКМФ повышалось с 16 ± 4,6 мкг/мл при неосложненной беременности до 23 ± 3,1 мкг/мл при преэклампсии, что указывает на наличие патологически активного тромбина и синдрома ДВС. 

При исследовании фибринолитической системы нами обнаружено, что у женщин с неосложненной беременностью спонтанный фибринолиз был на 50% выше, чем у женщин вне беременности (р<0,05) и составлял 29,4 ± 3,8%. Возможно, такая активация фибринолитической системы является компенсаторным механизмом в ситуации, когда стимулируются процессы коагуляции. При развитии гестоза у части больных (20%) происходит активация фибринолиза до 33,7±4%, но у большинства (80%) определяется значительное угнетение его — до 13,9±6% по сравнению с показателями в контрольной группе. 

Признаком декомпенсированного течения гестоза является снижение показателя спонтанного фибринолиза — до 13+6% при гестозе тяжелой степени и преэклампсии и от 3 до 12% при эклампсии. При исследовании нами антикоагулянтного потенциала даже при неосложненной беременности выявлено его снижение: активность AT-III уменьшалась до 87,7±8,3%. При гестозе легкой и средней степени показатели активности AT-III в венозной крови снижались до 81,2±8%, при преэклампсии — до 68,2±8,1% (р<0,05). 

Еще более значительным был дефицит антикоагулянта в артериальной крови: при преэклампсии и эклампсии уровень AT-III снижался практически на 50%. Артерио-венозная разница AT-III при всех вариантах гестоза была достоверна и направлена в сторону уменьшения активности AT-III «после легких», что свидетельствовало об интенсивном его потреблении в сосудах малого круга кровообращения. Причем, дефицит антикоагулянтной системы достоверно зависел от длительности течения гестоза. Значительное снижение уровня AT-III в крови при гестозе объясняется убылью этого антикоагулянта вместе с другими белками вследствие массивной протеинурии. Кроме того, обнаружен факт потери с мочой плазминогена, что может обуславливать депрессию фибринолитических механизмов при преэклампсии (В. Г. Лычев, 1998). 

Таким образом, самым слабым звеном гемостаза в условиях ДВС-синдрома при гестозе оказывается антикоагулянтная система: уже при ранних стадиях заболевания выявляется дефицит AT-III — основного антикоагулянта. Снижение его уровня при гестозе определяется рядом факторов: расходованием в процессе постоянного внутрисосудистого свертывания, убылью вследствие массивной протеинурии, транслокацией во внесосудистое пространство на фоне изменения проницаемости капилляров. 

Водно-электролитный обмен при гестозе

Осмолярность плазмы определяется количеством растворенных в ней ионов и органических соединений. Сумма ммоль всех инградиентов составляет осмоляльность плазмы, в норме — 285—295 мосм/кг воды. Для проведения инфузионной терапии об осмолярности плазмы можно судить, учитывая лишь компоненты, доля которых настолько значительна, что определяет показатель осмоляльности: 
2 • [Na+] + [Конц. глюкозы]/18 + [Конц. азота крови]/2,8 = Х (мосм/кг воды) 

В системе СИ эта формула выглядит следующим образом: 
2 • [Na++] + [К+] + [Конц. глюкозы, ммоль/л] + [Конц. мочевины, ммоль/л] =Х, 
например: 2 • 140 + 4 + 5 + 5= 295 мосм/л. 

Повышение концентрации глюкозы, Na+, мочевины способствуют развитию гиперосмолярного синдрома, их снижение (особенно Na+) — развитию гипоосмолярного синдрома. 

У больных с гестозом выявляются следующие варианты водно-электролитных нарушений (М. А. Репина, 1988, С. А. Маркин с соавт., 1990): 

а) гиперосмолярный синдром с гипертонической дегидратацией: исходная средняя осмоляльность выше 295 мосм/кг Н2О, повышение Na+, мочевины, глюкозы, снижение К+; возрастание концентрации общего белка даже на фоне протеинурии, повышение относительной плотности мочи до 1024—1048, прогрессирование анемии, ДВС-синдрома. У женщин этой группы наиболее часто имелись признаки нейроэндокринно-обменного синдрома, ожирения, выявлялась устойчивая артериальная гипертензия. 

б) гипоосмоляльный синдром или изоосмоляльное состояние с гипотонической дегидратацией: преобладание в клинике симптомов отека мозга, тахикардия, лихорадка, гипертензия. Снижение Na+, повышение мочевины, остаточного азота, креатинина. Глюкоза и К+ в пределах нормы. Снижение относительной плотности мочи до 1014—1004. Осмоляльность = 270—280 мосм/л. Значительно снижен общий белок — до 36—48 г/л, показатели КОД — ниже 17 мм рт. ст. Выявляется прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, снижение диуреза до 60—30% от инфузии. 

в) гиперосмоляльный синдром с гипергидратацией на фоне снижения содержания Na+ в крови — у больных с ОПН, анурией (наиболее опасная форма). Данная ситуация, как правило, развивается на фоне поздних стадий острой почечной недостаточности, когда повреждение канальцевого эпителия приводит к нарушению механизма реабсорбции и вследствие этого выведение Na+ повышено (повышение концентрации Na+ в моче более 20 ммоль/л — один из критериев собственно почечной недостаточности). 

Соответственно, в плазме содержание Na+ снижено, в то же время в терминальных стадиях ОПН выявляется резкое повышение азотистых шлаков в плазме за счет протеолиза, а также нарушения фильтрации в почках, что является причиной повышения осмоляльности. Так, у пациентов с данным типом водно-электролитных нарушений диурез составляет 30— 0% от инфузии. Быстро развивается клиника отека легких с ОДН, артериальная гипотензия, тахикардия. По лабораторным данным: содержание К+ в пределах нормы или несколько повышено, Na+ — в норме или снижено до 138—120 ммоль/л, повышение креатинина до 0,48—0,76 ммоль/л. 

Отмечается быстрое нарастание гипопротеинемии, низкое содержание Нb при большом числе эритроцитов (низкий цветной показатель — 0,8—0,85), глюкоза — в норме или повышена, резкое повышение мочевины до 38—130 ммоль/л. Осмоляльность составляет 340—390 мосм/кг воды. 

г) «нормоосмоляльный вариант» определяется только у 10% родильниц (осмоляльность в пределах 280—290 мм рт. ст.), причем у них также имеется снижение КОД до 20—22 мм рт. ст., гипоальбуминемия, диспротеинемия. 

Как уже было сказано, нарушения в сосудистой системе плаценты являются наиболее ранними проявлениями гестоза. В дальнейшем эндотелиоз сосудов, хронический ДВС-синдром, склероз стромы и инволюционно-дистрофические процессы прогрессируют, макроскопически проявляясь наличием инфарктов геморрагического и ишемического характера. При этом страдают все функции плаценты, приводя к развитию гипоксии, гипотрофии плода, маловодию и способствуя внутриутробному инфицированию. 

Важнейшую роль в обеспечении обменных и трофических процессов в системе мать—плацента—плод играют реологические свойства крови. Как показали результаты наших исследований, при нормальной беременности и при начальных стадиях гестоза признаки хронического ДВС-синдрома определяются преимущественно в венозной крови. В артериальной (притекающей к ворсинам плаценты) крови, благодаря работе фибринолитических механизмов легких, не наблюдается гиперкоагуляции, гиперагрегации и активации фибринолиза, характерных для этих состояний. Этот факт должен играть важнейшую роль в условиях замедления скорости и изменения характера кровотока в синусоидах ворсин, препятствуя свертыванию крови в этих отделах (В. В. Батайкина, С. П. Лысенков, 2000). 

Обследованные нами группы беременных с хронической маточно-плацентарной недостаточностью (МПН) при гестозе, а также случаев развития наиболее тяжелой формы МПН — преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) — выявило, что по сравнению с контрольной группой достоверно отличалась артерио-венозная разница по фибриногену и РКМФ. В случаях развития ПОНРП их количество после прохождения по малому кругу кровообращения увеличивалось: количество фибриногена с 4,0±1,6 до 4,5±1,4г/л, уровень РКМФ с 18,3±2 до 24,0±4 мкг/мл, что свидетельствует о нарушении работы легочного «коагулолитического фильтра» в этой ситуации. 

Таким образом, при длительном течении гестоза, прогрессировании его до преэклампсии и эклампсии гемостазрегулирующие механизмы легких истощаются, и в артериальной крови определяется гиперагрегация, гиперкоагуляция, гиперфибриногенемия, угнетение фибринолитической и антикоагулянтной систем. В условиях гиповолемии при гестозе кровь с такими характеристиками, притекающая к синусоидам плаценты, не может обеспечить адекватно дыхательные, питательные и обменные процессы в плаценте. Накладываясь на исходное повреждение эндотелия в сосудах плаценты, реологические нарушения способствуют развитию МПН в самой тяжелой ее форме — ПОНРП. 

С утяжелением гестоза увеличивается частота развития гипотрофии плода, поражения ЦНС, синдрома дыхательных расстройств. По данным J. Pritchard (1975) перинатальная смертность при токсикозе составляет 15,4%. 

Наше клиническое обследование новорожденных также показало прямую зависимость тяжести гестоза, степени нарушения гемостазрегулирующей функции легких с частотой развития и выраженностью перинатальной патологии у детей. Так, у детей, рожденных матерями с тяжелыми формами гестоза, дефицит веса выявлялся у 33%, перинатальное поражение ЦНС — у 62%, дыхательные растройства — у 16% обследованных. Сумма перинатальных потерь и выкидышей в этой группе составила 23%.

Лысенков С.П., Мясникова В.В., Пономарев В.В.
Неотложные состояния и анестезия в акушерстве. Клиническая патофизиология и фармакотерапия
Похожие статьи
показать еще
 
Акушерство и гинекология