Биохимические исследования при гиперпаратиреозе

19 Марта в 17:36 2776 0


При гиперпаратиреозе избыток паратгормона влияет одновременно на костную ткань и функцию почек. При этом влияние паратгормона на эпителий почечных канальцев, выражающееся в торможении реабсорбции фосфора, приводит к снижению его уровня в крови, т.е. к гипофосфатемии и повышенному выделению с мочой — гиперфосфатурии.

В ответ на гипофосфатемию возникает компенсаторная реакция, проявляющаяся в мобилизации неорганического фосфора, депонированного в костной ткани в виде соединений с кальцием, в результате чего освобождается не только фосфор, но и кальций костной ткани. Поступление же в избыточном количестве кальция в кровь при сохранении на нормальном уровне почечной реабсорбции кальция ведет к гиперкальциемии и в ответ на нее — к развитию компенсаторного напряжения выделительной функции почек, что способствует усилению мочевой экскреции кальция, т.е. развитию гиперкальциурии.

Таким образом, исследование фосфорно-кальциевого обмена имеет исключительное значение в диагностике гиперпаратиреоза. Однако классический биохимический синдром, состоящий из 4 показателей электролитного обмена — гиперкальциемии, гиперкальциурии, гипофосфатемии и гиперфосфатурии, дополняется гиперфосфатазией, т.е. повышением активности щелочной фосфатазы, свидетельствующем о поражении органического матрикса костной ткани.

Биохимические исследования проводились нами совместно с биохимиками Т.Я. Балабой, Л.Н. Фурцевой, ОТ. Замяткиной, A.M. Герасимовым, Л.П. Кузьминой, И.М. Лариной, Ю.Н. Касаткиным, А.С. Аметовым. Однако при обобщении данных исследований у больных с паратиреоидной остеодистрофией установлено, что диапазон колебаний биохимических показателей у больных настолько широк, что нередко в пределы этих колебаний укладывались нормальные величины, а типичная картина нарушений минерального обмена отсутствовала. Это объясняется волнообразным течением заболевания, обусловленным нестабильным состоянием минерального обмена и механизмов компенсации, что обязывает проводить повторные, иногда многократные исследования в течение длительного времени.

Наибольшее диагностическое значение при гиперпаратиреозе среди биохимических параметров придается определению общей экскреции оксипролина с мочой. У всех обследованных больных выделение оксипролина с мочой было повышено. Наиболее значительные изменения при этом наблюдались у больных с наиболее резко выраженными изменениями в костях скелета. Как правило, у пациентов этой группы рентгенологически в костях скелета обнаруживались очаги деструкции и резкий остеопороз. Экскреция оксипролина с мочой находится в прямой зависимости от степени поражения костной ткани при гиперпаратиреозе, в то время как для некоторых показателей минерального обмена подобная корреляция — необязательный признак.

Нами совместно с О.Г. Замяткиной и Л.Н. Фурцевой было обследовано большое число больных, при этом было найдено не только повышенное выделение с мочой общего оксипролина, но и увеличение выделения аминоазота и свободных аминокислот, в частности глицина, аланина, лизина, пролина и оксипролина, составляющих 2 /3 от всех входящих в состав коллагена аминокислот. Эти изменения не только отражают катаболические процессы, происходящие в костной ткани под действием паратгормона, выделяемого аденомой околощитовидных желез, но и являются следствием воздействия паратгормона на реабсорбцию аминокислот в проксимальных канальцах почек, которые, как и кость, являются органами-мишенями для паратгормона.

Можно предположить, что потеря аминокислот, необходимых для синтеза коллагена, который составляет 25—30 % всех белков, является невосполнимой для организма, усугубляя течение патологического процесса при гиперпаратиреозе, несмотря на то что эти аминокислоты являются заменимыми для человека.

Особенно большое значение в этиопатогенезе гиперпаратиреоза имеет повышенное выделение с мочой незаменимой аминокислоты лизина, которая, гидроксилируясь в молекуле коллагена, превращается в оксилизин, играющий важную роль в фибриллообразовании. Недостаточность лизина в результате повышенного его выделения с мочой может привести к уменьшению синтеза коллагена и тем самым ослабить процессы репарации костной ткани.

После удаления аденоматозной или гиперплазированной ткани паращитовидных желез перестройка метаболических межорганных отношений находит свое выражение в изменении биохимической симптоматики гиперпаратиреоидного состояния. Скорость восстановления различных биохимических показателей при гиперпаратиреозе до нормальных значений после операции неодинакова. Иногда возникает транзиторная (несколько дней) и даже длительная (недели) гипокальциемия, сочетающаяся с уменьшением концентрации паратгормона в крови ниже нормального уровня и требующая внутривенного введения кальция.

Активность щелочной фосфатазы в крови в послеоперационном периоде не только не уменьшается, но даже возрастает и сохраняется повышенной в течение нескольких месяцев. Это отражает остеобластическую перестройку костной ткани при новом уровне ее гормональной регуляции. Гипофосфатемия восстанавливается также медленно, в то время как экскреция с мочой снижается сравнительно быстро.

Экскреция оксипролина с мочой у больных после операции хотя и снижается, но остается повышенной в течение длительного времени (до года и более), что объясняется происходящими в костной ткани репаративными процессами после удаления аденомы.

При гиперпаратиреозе качество диагностики и контроля за лечением определяется в основном полнотой биохимического исследования. Именно благодаря совершенствованию лабораторной диагностики гиперпаратиреоз превращается из редкого в весьма распространенное заболевание.

Для радиоиммунологического определения паратгормона в диагностике гиперпаратиреоза нами совместно с И.М. Лариной, Ю.Н. Касаткиным, А.С. Аметовым, Т.Я. Балабой, Л.Н. Фурцевой было обследовано 19 больных в возрасте от 16 до 57 лет (3 мужчин и 16 женщин), находившихся в отделении костной патологии взрослых ЦИТО. Основными их жалобами были многолетняя боль в костях, беспричинно возникающие переломы, слабость, быстрая утомляемость, жажда, запор. Рентгенологически выявля лись системный остеопороз, кисты; у некоторых обнаружены сопутствующие заболевания в виде мочекаменной болезни, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Предположительный предварительный диагноз: первичный гиперпаратиреоз. Наряду с клинико-рентгенологическим обследованием изучены биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена, выделение аминоазота с мочой, обмен коллагена по выделению с мочой оксипролина, а также определение уровня ПТГ в сыворотке крови. Кальций сыворотки определяли пламенной спектрофотометрией, фосфор сыворотки и щелочную фосфатазу — по Боданскому, выделение аминоазота с мочой — по Хоуку.

Уровень ПТГ в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом с применением стандартных тест-наборов фирмы CIS (Франция), для исключения случайных ошибок пробы крови отбирали дважды или трижды до лечения. Радиоиммунологический метод позволяет с высокой точностью изучать концентрацию ПТГ в пределах 0—100 нг/мл. Это полностью перекрывает диапазон возможных изменений содержания ПТГ в крови человека, поскольку найденные нами величины ПТГ в крови больных не превышали 12,5 нг/мл. Полученные результаты сравнивали с нормальными показателями уровня ПТГ в сыворотке крови практически здоровых людей в возрасте от 18 до 29 лет, определявшимися тем же методом и составлявшими 0,36 нг/мл. Уровень ПТГ сопоставляли с прочими биохимическими показателями (табл. 4.1, 4.2).

Таблиц а 4.1. Содержание ПТГ и некоторые биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена
patologija171.jpg
Как видно из табл. 4.1, уровень ПТГ в сыворотке крови и показатели фосфорно-кальциевого обмена, выделение с мочой аминоазота и оксипролина отличались большой вариабельностью. Сопоставление уровня ПТГ в крови, биохимических показателей и операционных находок аденом, удаленных как после нашего обследования, так и несколько (от 2 до 18) лет назад, позволило выделить 4 группы больных.
patologija172.jpg
В 1-й группе, состоявшей из 3 больных (см. табл. 4.1, № 1—3), наличие аденомы околощитовидной железы было подтверждено гистологически на операции, последовавшей за обследованием, и у одной умершей больной на вскрытии (см. табл. 4.1, № 3). Уровень ПТГ в 1-й группе был более чем в 10 раз выше нормального. Гпперфосфатемия обнаружена у 2 из них, так же как гиперкальциурия и гиперфосфатурия. Гиперкальциемия, повышенное выделение общего оксипролина и аминоазота отмечены у всех 3 больных.

В табл. 4.2 представлены биохимические данные и уровень ПТГ, изученные с момента операции и через 4—5 мес после нее у 2 оперированных больных 1-й группы. Обращало на себя внимание резко выраженное снижение уровня ПТГ после удаления аденомы. Затем этот показатель или нормализовался, или возрастал выше нормы, но оставался значительно ниже дооперационного. Такое постепенное повышение уровня ПТГ через несколько месяцев после удаления аденомы можно, на наш взгляд, объяснить компенсаторной гиперфункцией оставшихся паращитовидных желез в ответ на снижение уровня кальция в крови.

Таким образом, у больных 1-й группы на фоне типичной клинической картины и полного классического биохимического синдрома обнаружено резкое повышение содержания ПТГ в крови; у них же оперативно верифицирована аденома околощитовидной железы. Очевидно, при соответствующих клинических симптомах высокий уровень ПТГ является характерным признаком аденомы околощитовидной железы. Эту нашу точку зрения подтверждают также данные определения ПТГ у больных в послеоперационном периоде, свидетельствующие о снижении содержания ПТГ после удаления аденомы. Последнее, кроме того, подтверждает радикальность проведенного вмешательства.

Больным, выделенным во 2-ю группу (см. табл. 4.1, № 4—6), на основании типичной клинико-рентгенологической картины и характерного биохимического синдрома ранее проводилась ревизия околощитовидных желез в других лечебных учреждениях, однако аденома не была обнаружена. Как видно из приведенных в табл. 4.1 показателей, для всех 3 больных этой группы характерны гипофосфатемия и повышенное выделение с мочой аминоазота. Гиперкальциемия и увеличенное выделение оксипролина с мочой наблюдались у 2 этих больных, а гиперфосфатурия и гиперкальциурия — только у 1 пациента. Уровень ПТГ у всех 3 больных 2-й группы оказался значительно повышенным по сравнению с нормой, что указывает на явную гиперфункцию околощитовидных желез. Опираясь на сделанный выше вывод о том, что при соответствующих клинических симптомах высокий уровень ПТГ является характерным признаком наличия аденомы околощитовидных желез, мы считаем обоснованным дальнейший поиск аденом у больных 2-й группы.



У 5 больных (см. табл. 4.1, № 7—11) на основании клинической и рентгенологической картины, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена, обмена коллагена и выделения аминоазота с мочой не удалось убедительно диагностировать гиперпаратиреоз. Поэтому 5 больных объединены в 3-ю группу с диагнозом: остеомаляция неясного происхождения с подозрением на гиперпаратиреоз. Как видно из приведенных в табл. 4.1 биохимических показателей, полученных у этих больных, характерные для гиперпаратиреоза изменения уровня кальция и фосфора в крови и моче и выделение общего оксипролина с мочой отсутствовали. Однако содержание ПТГ у всех больных данной группы оказалось повышенным по сравнению с нормой. Таким образом, с помощью определения уровня ПТГ крови здесь выявлялась значительная гиперфункция околощитовидных желез; при условии исключения почечного или желудочно-кишечного генеза гиперфункции таким больным могло быть рекомендовано хирургическое лечение.

В 4-й группе, состоявшей из 8 больных (см. табл. 4.1, № 12—19), были изучены отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. Всем больным этой группы аденома околощитовидных желез была удалена ранее — от 2 до 18 лет назад; диагноз был верифицирован, у 6 из них отмечен повышенный уровень ПТГ в сыворотке крови — от 0,8 до 4,5 нг/мл. Наиболее высокий уровень ПТГ и повышенная активность щелочной фосфатазы отмечены у больной Т-ш (см. табл. 4.1, № 16), у которой развилась почечная недостаточность, послужившая причиной смерти. На вскрытии аденомы околощитовидных желез не обнаружено.

Следовательно, увеличение содержания ПТГ до 4,5 нг/мл у данной больной можно объяснить не развитием еще одной аденомы, а компенсаторным повышением функции околощитовидных желез вследствие почечной недостаточности, т.е. вторичным гиперпаратиреозом. У остальных больных 4-й группы повышенные показатели уровня ПТГ в сыворотке крови (до 2 нг/мл) также не могут рассматриваться как свидетельство наличия у них аденомы, а должны трактоваться как вторичная гиперфункция околощитовидных желез. Если же учитывать, что у всех больных 4-й группы перед удалением аденомы обнаруживались симптомы органического повреждения почек (нефрокальциноз, протеинурия), сохранившиеся у 2 больных (см. табл. 4.1, № 13, 14) и после операции, такой вывод представляется вполне обоснованным. Таким образом, определение ПТГ в отдаленные после операции сроки при первичном гиперпаратиреозе может иметь существенное значение.

Указанные биохимические изменения кислотно-щелочного равновесия фосфора, кальция, микроэлементов приводят к нарушению функции нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, эндокринных желез, почек (нефролитиазис).

Больных с так называемыми висцеральными формами гиперпаратиреоза несколько больше, они являются пациентами эндокринологов, хирургов. Некоторые авторы говорят о «чистых» висцеральных формах, но это глубокая и принципиальная ошибка, так как всегда и в первую очередь в патологический процесс вовлекается костная ткань. Однако ее компенсаторные возможности велики, и явные клинико-рентгенологические изменения в костях выявляются лишь у части больных, так как изменения улавливаются гистологически только после потери 20 % костного вещества.

Рентгенологическая картина. Поражение костной ткани всегда генерализованное и проявляется как остеопорозом, так и очаговыми изменениями, напоминающими доброкачественные опухоли, а при гистологическом исследовании обнаруживают гиганте клеточные, или бурые, опухоли. В начальных стадиях остеопороз бывает мало выражен и его трудно обнаружить на простых рентгенограммах, для этого следует применять зонограммы. Находят также очаги костной перестройки, большие кисты, участки деструкции, рассасывания (до V2 или 3 /4 длинной трубчатой кости).

М.К. Климова (1970) выделила три типа костной перестройки: остеопаротический, кистозный и смешанный. Остеопаротический тип характеризуется равномерным снижением костной плотности. При кистозном типе в костях определяются единичные или множественные мелкие и крупные кистозные очаги, перестройка, как при болезни Педжета, но выраженное разволокнение коркового слоя и усиление трабекулярного рисунка по ходу силовых линий, сочетающиеся со значительным остеопорозом и не сопровождающиеся вздутием и утолщением костей, являются отличием от болезни Педжета. По нашим данным, наиболее часто изменения в убывающей последовательности наблюдаются в костях мозгового черепа, костях таза, большеберцовых, бедренных костях, в костях переднего отдела стопы, кистей, плечевых, грудном отделе позвоночника, ребрах, поясничном отделе позвоночника, малоберцовой кости, ключице.

М.К. Климова указывает на такой признак остеопороза, как поражение симметричных отделов скелета. Очень характерными изменениями являются периостальная резорбция средних фаланг пальцев кисти, большеберцовых костей, альвеолярного края челюстей: нередко их смешивают с эпулидами и выполняют ненужные операции. Характерны также такие признаки, как рисунок костей свода черепа, «изъеденных молью», камни в почках и мочеточниках. Все особенности рентгенологической картины описать невозможно. При выявлении костных изменений необходимо провести клиническое и биохимическое обследование больного.

Повышение уровня паратгормона у больных вызывает гиперкальциемический эффект, воздействуя на костную ткань (депо кальция), увеличивая число остеокластов и стимулируя их метаболическую активность, в результате чего происходят растворение, деполимеризация и ферментативное расщепление органического матрикса кости до пептидов и аминокислот с одновременным разрушением гидроксилапатита. Одновременно паратгормон снижает реабсорбцию фосфата проксимальными канальцами нефрона, в результате чего увеличивается выделение фосфора с мочой.

Кроме того, паратгормон стимулирует всасывание кальция из пищи верхними отделами кишечника, действуя как синергист витамина D. Основные биохимические показатели у больных с гиперпаратиреозом очень вариабельны, поэтому поставить диагноз не всегда просто. Содержание кальция в сыворотке крови в норме составляет 9—11 мг%, у наших больных его уровень был повышен до 10,8—16,4 мг%; уровень неорганического фосфора — соответственно 2—3,3 и 1,0—3,8 мг%. Активность щелочной фосфатазы — 2—4 и 1—34,3 мг%. Нужно помнить, что содержание кальция в крови выше 20 мг% обычно несовместимо с жизнью. Исследования показывают, что снижение уровня фосфора наблюдается примерно у 30—40 % больных, поэтому не следует придавать этому показателю большого диагностического значения. Экскреция кальция с мочой в сутки в норме составляет 100—300 мг, у больных же она возрастает до 230—748 мг, неорганического фосфора — 400—800 и 440—2073 мг соответственно. Однако повышенная экскреция кальция и фосфора наблюдается не у всех больных: она зависит от активности аденомы и стадии процесса. Очень важно исследовать экскрецию оксипролина с мочой. Оксипролин коллагена образуется путем окисления пролина |Stetten M., 1949; Udenfriend S., 1966], причем как необратимый продукт распада коллагена он не используется для повторного синтеза [Procop D., 1964]. В связи с этим при нарушениях обмена коллагена, сопровождающихся переходом в кровь и мочу его метаболитов, изменения их уровня могут быть определены по содержанию оксипролина в моче. Экскреция оксипролина с мочой в норме составляет 25—40 мг, у наших больных она колебалась от 50 до 600,4 мг. Все биохимические исследования и их анализ проведены Л.Н. Фурцевой.

Необходимо помнить, что существует большое число метаболических заболеваний скелета, поэтому ставить диагноз следует, интегрируя все данные и проводя дифференциальную диагностику.

Очень большой интерес и значение имеет анализ биохимических исследований в послеоперационном периоде. Обычно все показатели, правда, в различные сроки, приходят в норму. Но у больных с нарушением почечной экскреции, наступившей вследствие поражения почек, и развитием вторичного и третичного гиперпаратиреоза биохимические показатели никогда не нормализуются.

Положительно были оценены методы сканирования меченным 75 Se с радиоактивным цезием и в последнее время с радиоактивным таллием. С целью обнаружения аденомы с помощью этих веществ мы направляли больных в различные радиологические учреждения Москвы, однако не всегда получали четкие ответы. У ряда больных мы испытывали метод окраски аденом метиленовым синим, окрашивающим аденому в довольно яркий цвет (толуидиновый голубой мы не применяли). По нашему мнению, метод не имеет особых показаний при ревизии околощитовидных желез на шее, но сможет помочь при поиске аденомы в переднем средостении. У одной больной мы четко увидели более темное пятно, просвечивающее через клетчатку переднего средостения, и вилочковую железу, инфильтрированную новокаином. После препаровки мы увидели хорошо окрашенную аденому размером 2,5x1,0x1,5 см. Метиленовый синий мы вводили сразу после погружения больного в наркотический сон из расчета 5 мг/кг внутривенно капельно 300—400 мл в течение 15—20 мин.

С.Т.Зацепин
Костная патология взрослых
Похожие статьи
  • 14.05.2013 35333 12
    Деформации стопы

    Стопа человека — орган опоры и ходьбы. Статическая и динамическая функция стопы, а также ее форма обеспечиваются строением и взаиморасположением костно-суставного, сумочно-связочного и мышечного аппарата. Стопа является сложным сводчатым образованием.

    Костная патология
  • 19.03.2012 23389 22
    Фиброзная дисплазия костей (болезнь Брайцева)

    Как известно, наука и история умеют не только забывать, но и вспоминать.
    В 1927 г. В.Р. Брайцев на XIX съезде российских хирургов первым подробно привел точное описание клинической, рентгенологической, микроскопической картины измененных костей, сообщил о микроскопическом строении очага фиброз...

    Костная патология
  • 19.03.2012 20641 75
    Опухоли грудины

    Проблема очень важная, которая, к сожалению, не привлекает к себе должного внимания и интереса специалистов. Это приводит к недостаточным знаниям диагностики и возможностей лечения.К нам обращалось большое число больных, которым не был поставлен диагноз или было отказано в лечении в институтах хирур...

    Костная патология
показать еще
 
Травматология и ортопедия