Взаимосвязь вирусной инфекции, иммунодефицита и аутоиммунной патологии у новозеландских мышей

24 Июня в 8:18 461 0


В лаборатории биологических моделей Института ревматологии РАМН с 1975 г. для изучения аутоиммунных заболеваний биологическим объектом исследования служили инбредные линии новозеландских мышей и их гибриды первого поколения, у которых «спонтанно» (без вмешательства экспериментатора) развиваются аутоиммунные нарушения.

Ретроспективный анализ литературных данных, а также собственный фактический материал, касающийся возникновения и развития заболевания у этих животных, выявил сходство с возникновением и развитием синдрома иммунодефицита при лентивирусных инфекциях у этих животных.

Вероятным этиологическим агентом заболевания является вирус, относящийся к семейству ретровирусов (Retroviridae), подсемейству лентивирусов (Lentiviridae), напоминающий вирус мышиной лейкемии Гросса (Mu LV). Последний по морфологической характеристике был отнесен к РНК-содержащим вирусам С-типа. Главное общее свойство, определяющее принадлежность к семейству ретровирусов, — наличие в их природной биологии процесса обратной транскрипции генома, т.е. преобразования генома в жизненном цикле вирусов идут в последовательности «РНК—ДНК—РНК». Геном зрелого вириона представлен РНК. Этот вирус у новозеландских мышей обнаруживается в тканях тимуса, печени, почек, лимфомы.

Нарушение иммунорегуляторных механизмов у новозеландских мышей является результатом сложных комплексных процессов и проявляется на различных уровнях иммунной системы. Для детального анализа особенностей иммунологической реактивности при аутоиммунной патологии у данных животных проведено основательное исследование различных звеньев иммуногенеза.

I. Определение антител к ДНК—РНК-гибриду, двуспиральной РНК (дсРНК), нашивной ДНК (нДНК) в сыворотке крови у новозеландских мышей разного возраста.

Установлено, что патогенез заболевания новозеландских мышей линии NZB и гибридов F1(NZB/NZW) линии тесно связан с генетическими, иммунологическими факторами, вирусной инфекцией. Наличие антител к ДНК-РНК-гибриду, дсРНК в сыворотке крови является косвенным показателем вирусной инфекции. Мы изучали гуморальный иммунный ответ на вирусную инфекцию в динамике развития патологического процесса, провели сравнительный анализ результатов исследования уровня антител к ДНК—РНК-гибриду, дсРНК и нДНК радиоиммунологическим методом. Использованы мыши линии NZB, NZW и F1(NZB/NZW), самки и самцы в возрасте от 1 до 11 мес.

Результаты исследования свидетельствуют, что статистически достоверных различий в содержании антител к ДНК—РНК-гибриду у животных различного возраста не имеется (Р > 0,05).

Сыворотки самок мышей линии NZW, NZB и F1(NZB/NZW) в возрасте 5—6 мес связывали в среднем 11,5-1,50; 11,7-1,35; 9,8-0,46 % (3Н) ДНК—РНК-гибрида.

В возрасте 10—11 мес у мышей линии NZW, NZB, Fl NZB/NZW средний уровень связывания (3Н) ДНК—РНК-гибрида составил 9,5-1,83; 9,9-1,16; 11,1-2,17 % соответственно.

Также не удалось выявить различий в содержании антител у животных одного возраста разных линий Fl NZB/NZW и NZW, F1 NZB/NZW и NZB (Р > 0,05).

Аналогичные результаты получены при сопоставлении средних показателей связывания (3Н) ДНК-РНК-гибрида сыворотками самцов этих же линий (Р > 0,05). Следует, однако, отметить, что эти показатели выше, чем у мышей линии СВА (контрольная группа), — 6,0 - 0,87 %(Р< 0,05).

Данные по определению антител к дсРНК в сыворотке крови у мышей Fl NZB/NZW в динамике развития заболевания свидетельствуют о персистенции вируса на протяжении всей жизни животных. Однако следует отметить, что в возрасте 3—4 мес происходит увеличение аутоантител к дсРНК, что свидетельствует об активизации вирусной инфекции в этом возрасте.

У новозеландских мышей NZW, NZB, F1(NZB/NZW) линий разного возраста и пола нами было изучено распространение антител к нДНК (табл. 25.1).



Таблица 25.1. Взаимодействие сывороток новозеландских мышей с (3Н) ДНК
Взаимодействие сывороток новозеландских мышей с (3Н) ДНК

Установлено, что у самок изученных возрастных групп линий NZB, Fl NZB/NZW с возрастом достоверно увеличивается количество антител, реагирующих с нДНК.

Таким образом, результаты проведенных исследований, направленных на изучение гуморального звена иммунитета в ходе развития патологического процесса, позволили проследить динамику образования антител к ДНК—РНК-гибриду, дсРНК, нДНК по мере развития заболевания у новозеландских мышей.

Отмечено, что аутоантитела к ДНК—РНК-гибриду присутствуют в организме обследованных животных на протяжении всей их жизни и дают основание полагать, что они отражают персистенцию вирусного антигена. Уровень антител к дсРНК с 3-месячного возраста имел тенденцию к нарастанию. И если допустить, что антитела к дсРНК обусловлены присутствием вируса, содержащего дсРНК, то полученные результаты являются свидетельством персистенции вируса в организме новозеландских мышей. Кроме того, повышение уровня антител к дсРНК на определенном этапе развития заболевания может служить показателем усиления репликации вируса.

Установлено, что уровень аутоантител к нДНК увеличивается у самок NZB линии, особенно у самок F1(NZB/NZW) мышей, в терминальной стадии заболевания, что свидетельствует о половом диморфизме при развитии аутоиммунной патологии у данных животных, а также о том, что повышение уровня антител к дсРНК на несколько месяцев предшествует повышению уровня антител к нДНК.

II. Уровень хромосомных аберраций, спонтанных и индуцированных митомицином С, у новозеландских мышей.
Как следует из вышеизложенного, в результате наших исследований установлено, что у новозеландских мышей с возрастом повышается уровень аутоантител к ядерным компонентам клеток. Известно, что продуцирование антител к ДНК, развитие гломерулонефрита и гемолитической анемии у мышей NZB и NZW линий находится под контролем нескольких доминантных или кодоминантных генов.

Поэтому в качестве биологической модели аутоиммунных заболеваний наиболее часто используют гибриды F1(NZB/NZW), у которых признаки заболевания выражены значительно сильнее и возникают в более ранние сроки, чем у исходных родительских линий. Полагают, что генетические факторы играют существенную роль в этиологии и патогенезе этой группы заболеваний.

Нами изучен спонтанный и индуцированный митомицином С (МС) уровень хромосомных аберраций у новозеландских мышей. Результаты исследований хромосомных аберраций представлены в табл. 25.2.

Таблица 25.2. Спонтанные и индуцированные митомицином С аберрации хромосом в клетках костного мозга мышей Fl (NZB/NZW) и контрольной линии C57BL/6J
Спонтанные и индуцированные митомицином С аберрации хромосом в клетках костного мозга мышей Fl (NZB/NZW) и контрольной линии C57BL/6J

Уровень как спонтанных, так и индуцированных митомицином С хромосомных аберраций в клетках костного мозга 9—10-месячных самок F1(NZB/NZW) достоверно выше, чем у 3—4-месячных самцов того же генотипа и мышей линии C57BL/6J (Р < 0,005). В то же время имеются различия в уровнях клеток с аберрациями хромосом между гибридами F1(NZB/NZW) и мышами линии C57BL/6J (Р < 0,005).

Г.Н. Плесковская
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология