Взаимосвязь вирусной инфекции, иммунодефицита и аутоиммунной патологии у новозеландских мышей. Спонтанные повреждения хромосом

24 Июня в 8:41 519 0


Основная масса спонтанных повреждений хромосом представлена фрагментами (одиночными или парными). При воздействии МС наблюдали в основном структурные аберрации хроматидного типа: одиночные фрагменты, хроматидные дицентрики, обмены, кольца, центромерные слияния акроцентрических хромосом, ахроматиновые пробелы. Природа этих повреждений пока не ясна. Однако существует предположение, что некоторые из них обусловлены повреждением ДНК.

При воздействии МС на хромосомы модельных мышей зарегистрированы клетки с множественными аберрациями хромосом, имеющие более 10 разрывов хромосом, вплоть до сильной фрагментации. Процент таких клеток приведен в табл. 25.2, из которой видно, что доля клеток с множественными аберрациями хромосом у гибридов Fl (NZB/NZW) в несколько раз выше, чем у контрольной линии C57BL/6J.

Таким образом, 9—10-месячные самки F1(NZB/NZW), у которых ранее найден наиболее высокий уровень антител к ДНК, отличаются и большей нестабильностью хромосом. У мышей линии C57BL/6J уровень клеток с хромосомными аберрациями наиболее низкий; а 3— 4-месячные самцы Fl (NZB/NZW) занимают промежуточное положение как по уровню аутоантител к ДНК, так и по мутабельности хромосом.

III Определение аутоантител к эпителиальной ткани тимуса у мышей линии NZB и у гибридов Fl (NZB/NZW) линий.
В настоящее время установлено, что эпителий корковой зоны тимуса млекопитающих составляет микроокружение, в котором происходят созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов. Показано также, что в течение первых месяцев после рождения у мышей NZB снижается в крови уровень тимусного гормона и происходит уменьшение особой популяции эпителиальных клеток тимуса, продуцирующих этот гормон.

В связи с этим испытаны сыворотки крови, полученные на 1—2-м и 4—5-м месяце после рождения от мышей NZB и F1(NZB/NZW), а также от мышей контрольной линии BALB/c. Исследования проведены непрямым методом иммунофлюоресценции на нефиксированных криостатных срезах тканей тимуса.

На срезах тканей тимуса мышей всех использованных линий в аутологичной и сингенной системах, на срезах тимуса мышей BALB/c, а также на тканях тимуса человека положительные реакции с эпителием обнаружены в медуллярной зоне вокруг телец Гассаля и в корковой зоне тимуса. На срезах тимуса морских свинок сыворотки реагируют с эпителием только в медуллярной зоне. В контрольных опытах, проведенных с сыворотками мышей BALB/c, на срезах тимуса человека, морских свинок и мышей разных линий получены отрицательные результаты.

Таким образом, у мышей линии NZB и у F1(NZB/NZW) в течение первых месяцев после рождения установлено наличие антител, реагирующих с эпителием корковой и медуллярной зон тимуса, а также с эпителием базального слоя кожи. Подобные антитела не найдены у мышей BALB/c.

Антитела, обнаруженные у мышей NZB и у Fl (NZB/NZW), следует считать аутоантителами. Во-первых, положительные реакции обнаружены в аутологичной и сингенной системах. Во-вторых, антиген, с которым реагируют эти антитела, содержится во всех испытанных образцах тканей тимуса и кожи человека, морской свинки и мышей разных линий. Последнее свидетельствует о том, что этот антиген относится к тканеспецифическим антигенам, общим для разных видов, по отношению к которым обычно возникают аутоантитела. Следует отметить, что аутоантитела, реагирующие с эпителием тимуса, отличаются от аутоантител, реагирующих с ядрами клеток.

Необходимо подчеркнуть, что аутоантитела, реагирующие с эпителием тимуса, обнаруживаются еще до начала аутоиммунного процесса. Какова же роль этих аутоантител в повреждении эпителия тимуса и в возникновении иммунорегуляторных нарушений, характерных для аутоиммунного процесса?

Основываясь на том, что повреждение эпителиальной ткани тимуса на 2—3 мес опережает другие проявления патологического процесса в организме этих животных, можно предположить, что происходит первичное поражение тимуса новорожденных мышей вирусом с преждевременной утратой функций данного органа, нарушением процессов созревания и дифференцировки иммунокомпетентных клеток и развитием дефицита Т-системы иммунитета.

IV. Миграция и дифференцировка кроветворных стволовых клеток.

С целью изучения миграции и дифференцировки кроветворных стволовых клеток нами проведены опыты на мышах F1(NZB/NZW) линий разного возраста, на модели летально облученных мышей с экранировкой 7, голени с подсчетом на 7—8-й день числа кроветворных колоний в селезенке, образовавшихся в результате миграции стволовых клеток из экранированного участка костного мозга.



Из представленных в табл. 25.3 результатов исследований видно, что у мышей NZB/NZW 2-месячного возраста в селезенку мигрирует в среднем 15,4 колониеобразующих единиц (КОЕ).

У мышей Fl(NZB/NZW) 4—5-месячного возраста (табл. 25.3), у которых выявляются симптомы аутоиммунной патологии, миграционная активность стволовых кроветворных клеток приобретает тенденцию к снижению.

Таблица 25.3. Миграция стволовых клеток у мышей F1(NZB/NZW)
Миграция стволовых клеток у мышей F1(NZB/NZW)

Выраженное угнетение миграционной активности стволовых клеток из костного мозга отмечается в терминальной стадии аутоиммунного процесса у 10—11-месячных животных. Определение относительного (в расчете на 105 клеток) и абсолютного (в расчете на клеточность кости) числа стволовых клеток в костном мозге экранированной конечности 2-месячных (соответственно 38,1±3,2 и 3560 КОЕ) и 10-месячных (21,6±2,7 и 2000 КОЕ) мышей показало, что их число с возрастом снижается в 1,5—2 раза. Следовательно, наряду с уменьшением числа мигрировавших из костного мозга КОЕ имеет место истинное снижение миграции стволовых клеток.

Гистологический анализ колоний в селезенке показывает, что развитие аутоиммунного процесса приводит к торможению дифференцировки стволовых клеток по гранулоцитарному пути, вплоть до полного отсутствия колоний гранулоцитов. Вместе с тем увеличивается относительное число эритроидных колоний, т.е. колониеобразование происходит по эритроидному пути.

Изучение дифференцировки стволовых клеток свидетельствует о том, что у мышей Fl (NZB/NZW) во всех возрастных группах наблюдается угнетение или полное отсутствие гранулоцитарной дифференцировки стволовых клеток [10].

Таким образом, на основании полученных данных можно предположить, что у мышей Fl (NZB/NZW) с аутоиммунной патологией, независимо от возраста, наблюдается торможение дифференцировки стволовых клеток по гранулоцитарному пути развития.

Уже высказывалась точка зрения, согласно которой дифференцировка стволовых клеток по гранулоцитарному пути обеспечивается в определенной степени влиянием Т-лимфоцитов. С другой стороны, нельзя также исключить возможность того, что у мышей F1(NZB/ NZW) существует генетический дефект на уровне предшественников гранулоцитарного ряда кроветворения.

V. Миграция и кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов у мышей Fl (NZB/NZW) линий.

Изучение процессов миграции Т-лимфоцитов проводились нами по методу Р.М.Хаитова (1975).

Результаты исследований представлены в табл. 25.4, из которой видно, что у мышей Fl (NZB/NZW) с возрастом снижается миграция Т-лимфоцитов, особенно сильно — у 10—11-месячных мышей F1(NZB/NZW).

Таблица 25.4. Миграционная активность Т-лимфоцитов у мышей F1(NZB/ NZW)
Миграционная активность Т-лимфоцитов у мышей F1(NZB/ NZW)

Таким образом, в стадии выраженного аутоиммунного процесса наблюдается значительное угнетение миграционной активности Т-лимфоцитов.

В другой серии исследований изучена миграционная способность В-лимфоцитов у мышей F1(NZV/NZW) различного возраста. Полученные данные свидетельствуют о том, что при аутоиммунном поражении процессы миграции В-лимфоцитов из костного мозга практически не нарушаются.

Г.Н.Плесковская
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология