Стадии воспалительного процесса при ревматологических заболеваниях

22 Июня в 16:17 1047 0


Полагают, что одним из важных последствий хронического воспалительного процесса, определяющего формирование ревматоидного паннуса, является стимуляция «патологического» ангиогенеза. Действительно, в синовиальной ткани, полученной от больных РА, выявлен широкий спектр проангиогенных медиаторов. Среди них особое значение придают фактору роста эндотелия, обладающего способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и другие проангиогенные эффекты. В недавних исследованиях было показано, что снижение активности экспериментального коллагенового артрита на фоне введения ингибиторов ангиогенеза коррелирует с уменьшением концентрации фактора роста эндотелия.

Полагают, что один из механизмов гиперэкспрессии фактора роста эндотелия связан с процессом гипоксии—реперфузии, наблюдаемой в суставах у больных РА. Действительно, в области 5-фланкированного участка гена фактора роста эндотелия идентифицировано несколько факторов транскрипции, активирующихся на фоне гипоксии—реперфузии. Другой медиатор, присутствующий в синовиальной жидкости при РА, ТФР-Р, проявляет бифункциональную активность, в низких концентрациях стимулируя, а в высоких — ингибируя ангиогенез.

Примечательно, что ангиогенная активность фактора роста эндотелия и ТФР-β опосредуется сходными механизмами, а именно КМА (особенно семейства интегринов), гиперэкспрессия которых обнаружена на клетках синовиальной ткани при РА. Важное значение придают ИЛ-8 — представителю С-Х-С семейства хемокинов, который рассматривается как важный макрофагальный медиатор ангиогенеза. ИЛ-8 присутствует в избыточном количестве в суставных тканях и синовиальной жидкости при РА. Вероятными медиаторами ангиогенеза при РА являются растворимые молекулы адгезии, такие как Е-селектин и сосудистая молекула адгезии-1, уровень которых существенно увеличен в сыворотке и синовиальной жидкости.

Лечение РА в этой стадии предполагает использование моно- или комбинированной терапии базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин А и др.), ГКС; интенсивно разрабатываются экспериментальные методы лечения, связанные с селективным ингибированием синтеза провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул адгезии и др. Несомненный интерес представляет изучение возможности терапевтического применения естественных ингибиторов ангиогенеза, присутствующих в хрящевой ткани.

Установлено, что уникальными особенностями хряща являются отсутствие кровеносных сосудов и резистентность к развитию злокачественных новообразований, что позволило предположить наличие в нем ингибиторных субстанций. Ингибиторы ангиогенеза были выделены в чистом виде из различных типов хрящевой ткани. Наиболее популярным природным ингибитором ангиогенеза является вещество, изолированное из хряща акулы (жидкий экстракт— CarTCell), которое в настоящее время начали использовать в качестве вспомогательной терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов (РА и остеоартроз), а также при злокачественных новообразованиях.

На модели экспериментального коллагенового артрита у крыс было установлено, что ингибиторы ангиогенеза обладают способностью предотвращать или существенно замедлять прогрессирование воспалительного поражения суставов и образование паннуса. Следует также подчеркнуть, что ингибирование ангиогенеза — один из механизмов, определяющих терапевтическую эффективность некоторых противовоспалительных препаратов, использующихся для лечения РА, таких как миноциклин, антималярийные препараты, сульфасалазин, метотрексат, D-пеницилламин, талидомид, соли золота, ГКС.

Важный механизм хронизации воспаления при РА может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Установлено, что при РА отмечается нарушение эндогенного синтеза кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления.

На поздних (2-я и 3-я) стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные (опухолеподобные) процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена и др.).

Все эти данные хорошо объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Создается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективной только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода (2—3-я стадии), когда клетки-мишени приобретают аномальные (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям.

Следует также подчеркнуть, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах, достигающая 50 % от максимально возможной, наблюдается именно на ранних стадиях РА (в течение 2— 6 лет от начала болезни), а выраженность деструкции суставов (по данным рентгенологического исследования) коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Можно полагать, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальной возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз у больных РА.

Одной из важных проблем современной ревматологии продолжает оставаться разработка доступных для широкой клинической практики серологических методов, позволяющих оценить активность и характер прогрессирования иммуновоспалительного процесса. Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаление, фиброз, аутоиммунитет и др.), однако их определение ограничено трудностями методического порядка.

На результаты определения цитокинов существенное влияние оказывает целый ряд факторов, а именно специфичность используемых моноклональных антител к цитокинам в отношении их способности связываться со свободными или связанными с белками молекулами (или теми и другими), интерференция с растворимыми рецепторами, наличие в циркуляции фрагментов или предшественников цитокинов, отсутствие корреляции между уровнем цитокинов, выявляемых иммунохимическими методами, и их биологической активностью, циркадные вариации синтеза цитокинов, наличие сопутствующих заболеваний и лекарственная терапия. Кроме того, большинство цитокинов обладают низкой устойчивостью и, связываясь с клетками-мишенями, очень быстро исчезают из циркуляции после высвобождения из секретирующих клеток.

В последние годы проведена серия исследований, посвященных изучению клинического значения более стабильных лабораторных маркеров, уровень которых также отражает активность воспаления и активацию клеточного иммунитета. К ним относятся С-реактивный белок (СРБ), растворимые рецепторы (р) цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО-55/75Р, рИЛ-1РА), растворимые формы молекул адгезии (ICAM-1, ICAM-3, Р-селектин, Е-селектин и др.) и неоптерин, биохимический показатель, отражающий цитокинзависимую активацию иммунокомпетентных клеток.

Связь между уровнем СРБ и характером рентгенологического прогрессировать суставной деструкции

Характер динамики деструкции суставов

Число больных

Исходный уровень СРБ (мг/л)

Без прогрессирования

16

18,1±21,4

Умеренное прогрессирование (< 4 новых эрозий)

21

29,9±27,3

Выраженное прогрессирование (>4 новых эрозий)

18

95,8±88,6

Примечание. У больных с выраженным и умеренным рентгенологическим прогрессированием исходный средний уровень СРБ существенно выше, чем у больных без рентгенологического прогрессирования (р=0,001 и р<0,05 соответственно).

В настоящее время благодаря разработке высокочувствительного иммуноферментного метода вновь возрос интерес к определению СРБ — острофазового белка, синтез которого регулируется провоспалительными цитокинами, а уровень в сыворотке хорошо отражает активность воспаления. В ряде исследований показано наличие корреляции между уровнем СРБ и провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и плазме при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях.

Изучается значение СРБ для оценки прогрессирования деструктивных изменений в суставах при РА. По нашим данным, у больных с исходно повышенным уровнем СРБ наблюдается более выраженное прогрессирование эрозивного процесса в кистях А стопах в течение 6—12 мес наблюдения. Кроме того, при РА увеличение уровня СРБ коррелирует с прогрессированием генерализованного (позвоночник, шейка бедренной кости) остеопороза, по данным костной денситометрии, и концентрацией биохимических маркеров, отражающими деструкцию (циркулирующий олигомерный белок хряща) и регенерацию (эпитоп 846 хондроитинсульфата) хряща.

Примечательно, что увеличение концентрации циркулирующего олигомерного белка хряща и снижение уровня хондроитинсульфата (эпитоп 846) ассоциируется с быстрой деструкцией хряща и неблагоприятным в отношении инвалидизации прогнозом. Таким образом, СРБ является чувствительным лабораторным индикатором воспалительной активности синовита, деструкции хряща, потери костной массы и в целом показателем индуцированного воспалением системного катаболического процесса.

Наши результаты и данные других авторов свидетельствуют о важном клиническом значении определения неоптерина (6-D-эритpo-1',2',3'-тригидроксипропилптерин). Неоптерин — низкомолекулярное вещество (молекулярная масса — 253 Да), промежуточный продукт метаболизма гуанозинтрифосфата (ГТФ), который регулируется ГТФ-циклогидролазой 1. Его синтез происходит в макрофагах под действием ИФ-у, вырабатываемого Т-лимфоцитами в процессе их активации и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и ЭК. Определенной костимуляторной активностью обладает и ФНО-α. Хотя функции, выполняемые неоптерином в организме, до конца не ясны, существование специфической регуляции его продукции свидетельствует о важной роли этого вещества в организме человека. Например, добавление неоптерина в культуру моноцитов, стимулированных липополисахаридом in vitro, приводит к усилению высвобождения ФНО-α.

Неоптерин способен усиливать клеточную цитотоксичность, опосредованную свободными кислородными радикалами, играющими важную роль в повреждении ЭК, посредством индукции их апоптоза, принимает активное участие в образовании оксида азота. Увеличение синтеза неоптерина продемонстрировано при различных заболеваниях, характеризующихся активацией клеточного иммунитета, таких как инфекционные болезни (туберкулез, малярия, СПИД и др.), злокачественные новообразования, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, а также при пересадке органов и аутоиммунных заболеваниях.

Наши данные свидетельствуют о тесной корреляции между уровнем неоптерина и клинико-лабораторными показателями активности иммуновоспалительного процесса при РА, СКВ, гранулематозе Вегенера, болезни Бехчета, полимиозите (дерматомиозите), системной склеродермии, острой ревматической лихорадке, хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии. Нами установлено, что развитие иммунопатологического процесса при РА сопровождается увеличением сывороточной концентрации СРБ, неоптерина, растворимых рецепторов цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО-α), растворимых молекул адгезии (р1САМ-1, pICAM-З и рР-селектина), причем уровень неоптерина и Р-селектина лучше всего коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности РА. Связь между уровнем рР-селектина и активностью РА представляет особый интерес.

Напомним, что рР-селектин (гранулярный мембранный белок 140) хранится в α-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel-Palade) ЭК. Он обеспечивает взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами и между лейкоцитами и ЭК, а его экспрессия индуцируется воспалительными медиаторами (гистамином, тромбином, липополисахаридом, компонентами комплемента, ФНО, супероксидными радикалами и др.), принимающими участие в патогенезе РА. По данным иммуногистохимических исследований, при РА отмечается увеличение экспрессии Р-селектина на ЭК и макрофагах. Кроме того, увеличение уровня рР-селектина может отражать активацию тромбоцитов, которым придают важное значение в патогенезе РА.

Клиническое значение неоптерина при ревматических заболеваниях и поражении миокарда
Клиническое значение неоптерина при ревматических заболеваниях и поражении миокарда

Корреляция между уровнем СРВ, неоптерина, растворимых рИЛ-2Р, рФНО-α, клеточных молекул адгезии и клинико-лабораторными показателями активности РА
Корреляция между уровнем СРВ, неоптерина, растворимых рИЛ-2Р, рФНО-α, клеточных молекул адгезии и клинико-лабораторными показателями активности РА

Таким образом, развитие хронического воспаления при ревматических заболеваниях опосредуется сложным сочетанием разнообразных нарушений в системе иммунитета, а активность воспаления коррелирует с изменением синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. Расшифровка механизмов развития иммунопатологического процесса и воспаления имеет очень важное значение для разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения ревматических заболеваний.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология