Современные проблемы глюкокортикоидной терапии

24 Июня в 17:04 457 0


История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в медицине неразрывно связана с развитием ревматологии. Изучение ГКС началось еще в начале 20-х годов XX в. с клинических наблюдений американского клинициста-ревматолога Ф.Хенча, работавшего в знаменитой клинике Мейо (США). Он обратил внимание на то, что во время беременности у женщин, страдающих РА, наблюдается уменьшение воспаления суставов.

Было высказано предположение о том, что развитие беременности стимулирует синтез адренокортикотропного вещества, которое было обозначено как «субстанция X», вероятно, обладающего противовоспалительной активностью.

К середине 30-х годов группа американских биохимиков под руководством Кендала изолировала несколько адренокортикотропных веществ, среди которых наиболее высокой активностью обладала субстанция Е, в настоящее время известная как кортизол. В сентябре 1948 г. 29-летней женщине-инвалиду, длительно страдавшей тяжелым РА, было сделано несколько внутримышечных инъекций кортизола, что привело к очень быстрому и значительному уменьшению воспаления суставов.

В 1950 г. за открытие глюкокортикостероидных гормонов и создание на этой основе противовоспалительных глюкокортикостероидных препаратов группа исследователей во главе с Ф.Хенчем были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В России в середине 50-х годов ГКС (преднизон) впервые с успехом использованы для лечения ряда ревматических заболеваний А.И.Нестеровым и Е.М.Тареевым.

До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГКС остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Сфера их применения при заболеваниях человека чрезвычайно разнообразна: трансплантология, лечение аллергических и гематологических болезней, заболеваний почек, кишечника, печени, глаз, кожи и особенно ревматических заболеваний, при которых (наряду с бронхиальной астмой) показана длительная терапия ГКС. Известно, что в США ГКС назначаются более чем 5 млн больных с различными заболеваниями внутренних органов.

ГКС оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной системы. В физиологических дозах эти препараты модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный опыт посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГКС предотвращают или отменяют развитие воспаления и иммунологически опосредованные процессы путем подавления миграции лейкоцитов в зону воспаления, модуляции функциональной активности лейкоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов, ингибировании синтеза и цитотоксических эффектов гуморальных медиаторов воспаления.

Основной молекулярный механизм, лежащий в основе биологической активности ГКС, — регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Препараты проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГКС-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. ГКС-рецепторы регулируют транскрипцию ГКС-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки они образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements-GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена.

Во-вторых, ГКС-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor, NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Недавно открыт еще один важный механизм действия ГКС, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.



Следует особо подчеркнуть многообразие форм глюкокортикостероидной терапии, которая может проводиться путем системного (перорального или парентерального) введения препаратов или локальной терапии (внутрисуставная, ингаляционная, внутриректальная и др.), а также в виде мазей, капель и др.

В ревматологии системное применение ГКС является основным (или одним из основных) подходов к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний: СКВ, большинство форм системных васкулитов, идиопатические воспалительные миопатии, а также важным компонентом комплексной терапии РА(табл. 20.1).

Таблица 20.1. Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях
Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях

Одним из наиболее часто применяемых и эффективных вариантов лечения ГКС является инъекционное (локальное) введение препаратов как в полость сустава, так и в периартикулярные ткани (сухожильные влагалища, суставные сумки). Впервые гидрокортизон введен в коленный сустав больного РА известным американским ревматологом Холландером еще в 1951 г., что привело не только к уменьшению воспаления, но и улучшению общего состояния больного.

Уже через 10 лет Холландер, проанализировав результаты более чем 100 тыс. внутрисуставных (и околосуставных) введений ГКС, проведенных более чем у 4000 больных, подтвердил противовоспалительный эффект этого вида лечения, отметил безопасность повторных инъекций. В настоящее время локальная терапия ГКС при разнообразных воспалительных поражениях опорно-двигательного аппарата не вызывает сомнений, но ее успех зависит от ряда факторов (правильная оценка показаний и противопоказаний, выбор препарата, его дозировка, техника проведения манипуляции, соблюдение правил асептики и антисептики).

Следует подчеркнуть, что особенно широкое распространение получили мощные длительно действующие (пролонгированные) ГКС, к наиболее эффективным из них, несомненно, относится дипроспан. Он представляет собой смесь натрий-фосфатной соли бетаметазона, которая хорошо растворяется, и поэтому быстро всасывается, обеспечивая быстрый эффект (в течение нескольких часов), и бетаметазона ацетата (или бетаметазона пропионата), который слабо растворяется и медленно всасывается. Комбинация этих веществ обеспечивает быстрое действие препарата, продолжающееся длительное время (до 30—35 дней).

Важным этапом на пути повышения эффективности терапии ГКС явилось внедрение в клиническую практику метода «пульс-терапия», под которым подразумевают быстрое (в течение 30—60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (1000 мг метилпреднизолона) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульстерапии используют метилпреднизолон, а в последнее время —дексаметазон (дексавен).

Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях
Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия, ГКС обычно сочетается с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, что позволяет улучшить прогноз заболевания.

Е.Л. Насонов
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология