Современные проблемы глюкокортикоидной терапии. Системне применение ГКС

24 Июня в 17:23 737 0


В процессе системного применения ГКС очень скоро стало очевидным, что лечение этими препаратами ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных явлений, что существенно ограничивает их использование в клинической практике (табл. 20.2). Среди них особое место занимает ГКС-индуцированный остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий терапии этими препаратами.

Таблица 20.2. Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС
Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС

В последние годы были проведены дополнительные клинические испытания, позволившие разработать более строгие показания к применению ГКС в ревматологии, схемы лечения. Тем не менее, несмотря на продолжающиеся с возрастающей интенсивностью исследования до сих пор остается немало вопросов, касающихся характера взаимосвязи между вводимой дозой препарата и выраженностью противовоспалительного эффекта, соотношения эффективности и токсичности, оптимального времени назначения ГКС с учетом циркадных колебаний синтеза кортизола и, наконец, механизмов, лежащих в основе резистентности к глюкокортикостероидным препаратам или предрасположенности к развитию побочных эффектов.

Большой интерес представляют недавно полученные данные о том, что в зависимости от дозы эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях. В низких концентрациях (>10 -12 моль/л) ГКС реализуют свое действие за счет так называемых геномных эффектов, в средних концентрациях (>10 -9 моль/л) — за счет как геномных, так и рецепторопосредованных. В высоких концентрациях (>10 -4 моль/л) наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль играет способность ГКС влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней.

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить различия в противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГКС при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (~ 1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Достижения и нерешенные проблемы терапии ГКС особенно ярко видны на примере РА — широко распространенного системного аутоиммунного ревматического заболевания, рассматриваемого как прототип хронических воспалительных заболеваний человека, фармакотерапия которого продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины.



Оценка действия ГКС при ревматоидном артрите
Оценка действия ГКС при ревматоидном артрите

Предполагают, что в основе развития РА (по крайней мере на ранней стадии) лежит активация Т-лимфоцитов по Тh1-типу, а хронизация ревматоидного воспаления определяется нарушением равновесия между синтезом провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые рецепторы ФНО-а, ИЛ-4) с преобладанием синтеза первых над вторыми.

Учитывая характер нарушений в системе иммунитета при РА и известных механизмов противовоспалительной активности ГКС, можно выделить следующие основные точки приложения этих препаратов, которые объясняют эффективность локальной и системной ГКС-терапии при этом заболевании: подавление Тh1-типа (провоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-у) и стимуляция Тh2-типа (антивоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10) (рис. 20.1), ингибирование экспрессии генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), молекул адгезии, протеиназ (коллагеназа, стромелизин) и других ферментов, подавление синтеза простагландинов (ингибирование циклооксигеназы-2 и липокортинзависимые механизмы). Очевидно, что ГКС потенциально обладают способностью влиять на большинство патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления.

Взаимодействие между глюкокортикостероидами и цитокинами Th-I и Th-2 типов.
Рис. 20.1. Взаимодействие между глюкокортикостероидами и цитокинами Th-I и Th-2 типов.

Е.Л. Насонов
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология