Современные проблемы глюкокортикоидной терапии. Пульс-терапия ГКС

24 Июня в 17:26 1272 0


Действительно, в серии исследований было обнаружено, что назначение ГКС больным РА ассоциируется с подавлением синтеза ФНО-а и ИЛ-ф синовиоцитами, ФНО-индуцированной гиперэкспрессии межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) синовиальными фибробластами, миграции нейтрофилов в полость суставов, снижением экспрессии в2-интегрина (CD1 lb), а также снижением прилипания лимфоцитов больных РА к культивируемым фибробластам, что связывают с подавлением экспрессии сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1). На фоне пульс-терапии ГКС отмечено снижение уровня растворимых ИЛ-2-рецепторов (маркер активации Т-клеточного иммунитета) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) в сыворотке крови.

Примечательно, что в целом пульс-терапия ГКС оказывает такое же воздействие на систему иммунитета у больных РА, какое имеет место при введении больным моноклональных антител к ФНОа (табл. 20.3). Это позволяет предположить, что одной из важных точек приложения ГКС при РА является прежде всего ингибирование синтеза ФНО-а, гиперпродукция которого рассматривается в качестве одного из ключевых элементов иммунопатогенеза РА. Наконец, ГКС в физиологических концентрациях ингибируют циклооксигеназу-2, которая играет основную роль в синтезе простагландинов, обладающих воспалительной активностью.

Таблица 20.3. Сходство механизмов действия пульс-терапии ГКС и моноклональных анти-ФНОа при РА
 Сходство механизмов действия пульс-терапии ГКС и моноклональных анти-ФНОа при РА

В последние годы активно изучается еще один аспект ГКС-терапии РА, который может объяснить высокую эффективность этих препаратов. Полагают, что один из важных патогенетических механизмов РА (по крайней мере у некоторых больных) может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, поскольку эндогенное увеличение синтеза кортизола имеет большое значение для предотвращения избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления.

Известны данные о том, что у больных РА отмечены отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса, ослабление базального и кортикотропинстимулированного синтеза кортизола.

Однако несмотря на то, что возможность лечения ГКС больных РА теоретически хорошо обоснована, результаты клинического применения этих препаратов весьма противоречивы. Еще в ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30—40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем высокие дозы (более 6 г/сут) аспирина. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГКС приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГКС при РА.

В начале 1980 г. E.Harris предложил использовать низкие дозы ГКС при РА в качестве так называемой мост-терапии («bridge») до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические препараты. В целом есть основания полагать, что низкие дозы ГКС (7—15 мг/сут) в ряде случаев позволяют адекватно контролировать ревматоидное воспаление, не уступая в этом отношении другим методам лечения, и обладают приемлемым профилем токсичности.

В последние годы особый интерес вызывают «базисные» (или «модифицирующие болезнь») эффекты ГКС. По данным недавно проведенного двойного слепого контролируемого исследования, лечение преднизолоном (7,5 мг/сут) в течение 2 лет в сочетании с базисной терапией снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА.



Серия специальных исследований посвящена оценке возможностей пульс-терапии ГКС при РА. Имеются данные о том, что пульс-терапия ГКС позволяет поддерживать клиническое улучшение в течение определенного периода (по крайней мере 24 нед), до начала действия базисных противоревматических препаратов, снизить частоту ранних побочных эффектов.

Важные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГКС и временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и циркадных колебаний уровня кортизола и цитокинов. Появились данные о том, что назначение преднизолона (5—7,5 мг) больным РА в ночное время предпочтительнее с точки зрения клинической эффективности и подавления секреции провоспалительных цитокинов, чем в утренние часы. Фактически преднизолон в дозе 5 мг, назначенный в 2 ч ночи, проявлял такую же антивоспалительную активность, как и доза преднизолона 15—17,5 мг, принятого в утреннее или дневное время.

Данные, касающиеся роли ГКС в развитии остеопороза при РА, противоречивы. Несмотря на то, что способность ГКС индуцировать развитие остеопороза не вызывает сомнений, у больных РА имеет место много других факторов, оказывающих негативное влияние на массу костной ткани (хроническое воспаление, нарушение двигательной активности и др.).

Имеются сведения о том, что адекватная терапия низкими дозами ГКС (5—7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением плотности кости, чем лечение высокими (>10 мг/сут) или очень низкими (<5 мг/сут) дозами ГКС. Это позволяет предположить, что низкие дозы ГКС у некоторых больных РА могут обладать определенным антиостеопоротическим действием в связи с улучшением подвижности суставов и уменьшением выраженности воспаления.

В последние годы особое внимание исследователей привлечено к проблеме резистентности к ГКС, наблюдаемой у больных ревматическими (РА, СКВ) и неревматическими (болезнь Крона, саркоидоз, хроническая крапивница, бронхиальная астма) заболеваниями, злокачественными новообразованиями и при пересадке органов и тканей.

Полагают, что частота резистентности к ГКС в популяции довольно высока и затрагивает не менее 25 % здоровых индивидуумов. В основе резистентности к ГКС лежат разнообразные, пока еще недостаточно изученные механизмы, регистрирующиеся на клеточном (снижение чувствительности лимфоцитов к ГКС-индуцированному апоптозу), молекулярном (увеличение экспрессии иРНК ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-13 в лимфоцитах) и рецепторном (увеличение экспрессии глюкокортикостероидных рецепторов а, снижение связывающей аффинности ГКС-рецепторов) уровнях.

Таким образом, ГКС остаются одними из наиболее эффективных препаратов для лечения ревматических заболеваний, позволяют существенно улучшить прогноз и повысить качество жизни больным такими тяжелыми ревматическими заболеваниями, как СКВ, полими-озит/дерматомиозит, некоторые формы системных васкулитов (включая ревматоидный васкулит).

При РА применение низких доз ГКС позволяет получить не только симптоматический эффект, но и в комбинации с «базисными» противоревматическими препаратами, вероятно, создает реальные предпосылки для модификации течения болезни, снижения скорости прогрессирования деструктивного процесса в суставах. Однако наиболее оптимальные схемы назначения ГКС, показания и противопоказания для их применения, место пульс-терапии в комплексном лечении РА и других ревматических заболеваний требуют дальнейшего изучения.

Е.Л. Насонов
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология