Самостоятельные критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена

24 Июня в 22:43 1524 0


Проведенные после 70-х годов клинические, генетические, гистологические и иммунологические исследования у больных с признаками поражения секретирующих эпителиальных желез показали необходимость разработки самостоятельных критериев для БШ (первичный СШ) и СШ (вторичный СШ). В таблице даны наиболее часто использующиеся в настоящее время в разных странах критерии диагноза БШ и СШ.

Наиболее часто используемые критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена


Наиболее часто используемые критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена
Далее представлены отечественные критерии, разработанные в Институте ревматологии и Институте глазных болезней РАМН, а также критерии Европейского эпидемиологического центра.

Критерии диагноза болезни Шегрена (Институт ревматологии РАМН)

I. Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит:
1) снижение слезовыделения, стимулированный тест Ширмера: < 10 мм/5 мин;
2) окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином, +1 и более.

II. Паренхиматозный паротит:
1) обнаружение полостей > 1 мм при сиалографии или очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез (4 оцениваемые железки);
2) снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой < 2,5 мл/5 мин.

III. Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:
  • обнаружение РФ (латекс-тест; титр > 1:80) или
  • обнаружение АНФ (титр > 1:160) или
  • обнаружение Ro/La антиядерных антител.
Диагноз определенной БШ может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и не менее одного признака из III критерия при исключении СКВ, ССД, полимиозита, РА, ЮРА и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной БШ может быть поставлен при наличии III критерия и следующих признаков:
1) неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков IV, V порядка;
2) снижение слезовыделения при использовании стимулированного теста Ширмера от 20—10 мм/5 мин;
3) окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы I степени бенгальским розовым или флюоресцеином;
4) незначительное увеличение слюнных желез или рецидивирующий паротит.

Критерии диагноза болезни Шегрена Европейского эпидемиологического центра

I.   Первичный СШ (если присутствуют по крайней мере 4 признака):
1) офтальмологические симптомы (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
а) ежедневное, устойчивое ощущение сухости глаз в течение 3 мес;
б) рецидивирующее ощущение «песка» или «соринки» в глазах;
в) использование заменителей слез более чем 3 раза в день.
2) стоматологические симптомы (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
а) ежедневное ощущение сухости рта в течение хотя бы 3 мес;
б) рецидивирующее ощущение припухлости слюнных желез у взрослых;
в) употребление жидкостей для смачивания сухой пищи.
3) объективные признаки сухости глаз (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
а) положительный тест Ширмера-1;
б) положительный тест с окраской бенгальским розовым;
в) один или большее число фокусов лимфоидной инфильтрации при биопсии слезной железы.
4) объективные признаки поражения слюнных желез (полученные в результате применения по крайней мере одного из следующих методов):
а) сцинтиграфия слюнных желез;
б) сиалография околоушных желез;
в) нестимулированная общая сиалометрия < 1,5 мл за 5 мин).
5) лабораторные нарушения (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
а) обнаружение анти-SS-A- или aHTH-SS-B-антител;
б) обнаружение АНФ;
в) обнаружение IgM-ревматоидного фактора.


Эти критерии демонстрируют спектр мнений авторов, отдающих предпочтение либо преимущественно гистологической диагностике поражений слюнных желез (Сан-Франциско, Сан-Диего, Греция) и обязательному обнаружению серологических признаков аутоиммунного заболевания (Сан-Диего, Москва), либо основывающихся главным образом на результатах клинических, сцинтиграфических и сиалографических исследований (Копенгаген, Бостон, Япония, Москва, Европейские критерии) и не учитывающих признаки аутоиммунного поражения (Копенгаген, Греция, Япония, Европейские критерии). На нескольких международных симпозиумах, посвященных синдрому Шегрена, согласия в отношении единого набора диагностических критериев достигнуто не было (Дания, 1986 г.; США, 1988 г.; Япония, 1993 г.; Нидерланды, 1995 г.).

Рассмотрим основные различия отечественных и наиболее часто используемых зарубежных диагностических критериев БШ и СШ. Как видно из вышесказанного, признаки СКК диагностируются практически одинаково всеми исследователями. В основном используется нестимулированный тест Ширмера-I с колебаниями увлажнения полосок фильтровальной бумаги от 5—10 мм за 5 мин. Следует отметить, что в 1903 г. Ширмер считал обязательным использование стимуляции слезных желез в тех случаях, когда нестимулированная лакримация составляет менее 15 мл. Поэтому в копенгагенских и американских (Сан-Франциско) критериях дополнительно используется тест, фиксирующий время образования «сухих пятен», что позволяет уменьшить количество диагностических ошибок при использовании нестимулированного теста Ширмера.

Исследования Ю.В.Юдиной показали, что стимулированный тест Ширмера с определением основной, рефлекторной и общей секреции позволяет снизить частоту ошибок при диагностике СКК, так как именно рефлекторная секреция наиболее четко характеризует поражение слезных желез при БШ и СШ.

По нашим наблюдениям, у половины направленных на консультацию в Институт ревматологии РАМН больных с диагнозом СКК, установленным на основании нестимулированного теста Ширмера, после стимуляции подтвердить этот диагноз не удалось: рефлекторная секреция слезных желез оказалась нормальной. Анализ значимости различных методов для диагностики БШ и СШ показал более высокую специфичность стимулированного теста Ширмера-II, особенно в комбинации его с окрашиванием эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином. В связи с этим два последних теста признаны обязательными для диагностики СКК в отечественных критериях.

В европейских критериях диагностика СКК основана на субъективных жалобах больных и использовании по крайней мере одного из объективных тестов. Чувствительность такого подхода к диагностике сухости глаз резко возрастает, однако специфичность значительно ниже по сравнению с диагностикой СКК в других критериях (Сан-Франциско, Копенгаген, Япония, Сан-Диего, Москва). Действительно, 90 % больных, направленных с предположительным диагнозом СКК и осмотренных нами в Институте ревматологии, удовлетворяли европейским критериям (тест Ширмера-1 < 15 мм за 5 мин, жалобы на ощущение «инородного тела» в глазах в течение 3 мес), однако только у 50 % из них удалось подтвердить наличие СКК, характерного для БШ и СШ.

Диагностика поражения слюнных желез при БШ и СШ в критериях (Сан-Франциско, Сан-Диего, Греция, Япония) основана на биопсии малых слюнных желез нижней губы.

Специфичность и чувствительность различных методов, используемых в диагностике БШ (%)

Методы

Чувствительность

Специфичность

Тест Ширмера < 10/5 мин нестимулированный

86

62

Тест Ширмера < 10/5 мин стимулированный

80

76

Окрашивание конъюнктивы/роговицы 1 +

54

94

Сочетание 2 указанных выше тестов

91

95

Сиалометрия < 2,5 мл/5 мин стимулированная

72

50

Сиалография полости < 1 мм

96

60

Сиалография полости > 1 мм

92

96

Биопсия: 1 фокус/4 мм2

99

54

Биопсия: очагово-диффузная инфильтрация

87

95

РФ, титр> 1:80

97

56

АНФ, титр> 1:160

72

68

Ro/La-антитела +

60

86

В 1975 г. Daniels и соавт. считали, что очаговые сиалоаденита являются специфичными для диагностики стоматологических поражений при БШ и СШ, однако подчеркивали: очаговые сиалоадениты необходимо отличать от хронических неспецифических сиалоаденитов (рассеянные мононуклеарные инфильтраты, нейтрофильное воспаление в ответ на просачивание слизи в окружающие ткани у пожилых лиц, инфильтраты, содержащие амилоид и жир). Только в критериях Сан-Диего использован такой гистологический признак, как наличие более чем 2 фокусов очаговой инфильтрации в четырех оцениваемых дольках (в остальных критериях считается достаточным обнаружения 1 фокуса в 4 мм2 ткани слюнных желез, что заметно снижает специфичность этого признака в диагностике заболевания).

Исследования М.В.Симоновой показали, что с сиалографическими изменениями (полости > 1 мм на сиалограмме) коррелирует перидуктальная очагово-диффузная/ диффузная инфильтрация слюнных желез, т.е. обнаружение более чем 2 фокусов в четырех оцениваемых дольках. Если же для диагностики поражения слюнных желез используется всего лишь обнаружение 1 фокуса/4 мм2, чувствительность таких критериев достигает 99 %, но специфичность очень низка (54 %). При обнаружении очагово-диффузной или диффузной инфильтрации специфичность диагностики повышается до 95 %.

Только в японских критериях в качестве обязательных методов диагностики поражения слюнных желез при БШ и СШ используются сиалография и биопсия, что значительно повышает специфичность обнаруживаемых изменений. Таким образом, ценность биопсии, а следовательно, точность диагноза БШ и СШ зависит от адекватности образца получаемой ткани и его оценки морфологом. Важно, чтобы биопсия была получена через клинически нормальную слизистую оболочку, так как местное воспаление может приводить к ложноположительным результатам исследования. Должны быть получены по крайней мере четыре слюнные железы, в которых подсчитывается среднее число фокусов инфильтрации. Частая ошибка — оценка одной дольки.

Воспалительный неспецифический инфильтрат как результат закупорки протоков слюнных желез сгущенной слизью должен быть исключен из оценки биоптатов. Даже если каждый специалист, занимающийся СШ, будет согласен с тем, что биопсия малых слюнных желез является лучшим методом диагностики, его широкое использование маловероятно: многие ревматологи, офтальмологи, стоматологи будут колебаться из-за дискомфорта процедуры и потенциального риска осложнений (онемение губы или присоединение инфекции в месте биопсии).

К сожалению, многие хирурги и хирурги-стоматологи не знакомы с правильной техникой проведения биопсии малых слюнных желез. Морфологи, не учитывая критерии адекватности образцов и унифицированные методы их оценки, не всегда могут дать правильное заключение. В итоге на практике оказывается, что у 1/3 больных с морфологически диагностированными БШ и СШ эти диагнозы подтвердить другими методами исследования не удается.

Суммируя вышеизложенное, следует сказать, что биопсия малых слюнных желез может использоваться в практической медицине для диагностики БШ и СШ в сочетании с сиалографическим исследованием.

Снижение секреции слюнных желез оценивается с помощью нестимулированной (копенгагенские и европейские критерии) и стимулированной (Сан-Диего, Москва) сиалометрии. Как показали наши исследования, даже результаты стимулированной сиалометрии обладают малой чувствительностью и специфичностью в диагностике; этот метод не может быть использован в качестве единственного критерия стоматологических проявлений БШ и СШ. Поэтому он не включен в критерии Сан-Франциско и японские критерии.

Исследовательские группы 26 центров из 12 стран разработали предварительные европейские критерии для диагностики БШ и СШ. Для этого использовался краткий опросник (он содержал 6 вопросов, 3 — в отношении сухости глаз и 3 — в отношении сухости слизистой оболочки рта). В результате проведения мультивариантного статистического анализа были идентифицированы наиболее важные для диагностики БШ и СШ клинические и лабораторные признаки. Европейские исследователи подчеркивают, что предложенные классификационные критерии являются предварительными.

Показано, что только меньшая часть больных, у которых СШ был диагностирован на основании европейских критериев, удовлетворяли критериям, разработанным в Сан-Франциско и Сан-Диего. В связи с этим можно полагать, что европейские критерии более подходят для эпидемиологических исследований, а критерии Сан-Диего являются малочувствительными и соответствуют развернутой стадии СШ.

Несколько аспектов европейских критериев требует комментариев. Так, в европейских критериях для диагностики стоматологических проявлений СШ считается достаточным наличия 1 фокуса лимфоидной инфильтрации слюнных желез, тогда как в критериях Сан-Франциско и Сан-Диего учитывается среднее число фокусов — 2 или более. Наши исследования показали, что при высокой чувствительности первого диагностического подхода его специфичность составляет не более 54 %, что может приводить к значительной гипердиагностике СШ. Только 65 % больных, отобранных с помощью европейских критериев, удовлетворяли стоматологическим критериям Сан-Франциско и Сан-Диего.

Среди больных СШ, отобранных на основании европейских критериев, частота обнаружения Ro/La-антител методом ELISA составляла только 23,5 %. У больных СШ, отобранных на основании критериев Сан-Диего, эти антитела обнаруживались в 90 % случаев даже при использовании менее чувствительного метода контриммуноэлектрофореза. Независимые исследования (г. Иоаннина, Греция) методом контриммуноэлектрофореза 100 сывороток больных, у которых БШ был диагностирован с помощью московских критериев, показали, что Ro/La антиядерные антитела имелись в 99 % проб.

Использование европейских критериев для последующих эпидемиологических исследований, скорее всего, приведет к включению в разряд СШ гетерогенной группы заболеваний, сопровождающихся сухостью рта и глаз (лимфома, рассеянный склероз, деменция и т.д.). В результате может искусственно завышаться истинная распространенность СШ и занижаться частота трансформации в лимфомы и развития демиелинизирующих нарушений. Различия в частоте развития БШ и СШ, демиелинизирующих нарушений и лимфом в литературе связываются именно с отсутствием общепризнанных критериев диагностики.

Таким образом, существует реальная опасность того, что значительные различия используемых диагностических подходов приведут к сравнению «яблок» в одном медицинском центре с «апельсинами» — в другом. Так, например, при использовании копенгагенских критериев частота выявления СШ в европейских странах колебалась от 2,7 до 4,8 %, в то время как при использовании критериев Сан-Диего частота СШ в Северной Америке не превышала 0,1 %.

В наших исследованиях у 100 % больных имеются признаки аутоиммунных заболеваний, а ксеростомия сохраняется, несмотря на длительный прием ГКС и цитотоксических иммунодепрессантов; у 1/3 больных наблюдается прогрессирование заболевания. Мы считаем, что при наличии только ксеростомии и изменений, выявляемых при морфологическом исследовании, диагностировать БШ или СШ не следует.

Итак, критерии диагноза БШ и СШ остаются противоречивыми. С одной стороны, используется строгий набор критериев (Москва, Сан-Диего), который обязательно требует выявления признаков аутоиммунного процесса, связанного с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией слюнных и слезных желез; с другой стороны, несколько групп исследователей (Копенгаген, европейские) предлагают критерии, основанные преимущественно на клинической диагностике сухости глаз и рта; биопсия слюнных желез и обнаружение аутоантител не обязательны.

Европейская исследовательская группа считает, что критерии Сан-Диего, а следовательно, и московские критерии идентифицируют только развернутую стадию заболевания и пропускают больных с ранними признаками БШ и СШ. Действительно, московские критерии позволяют диагностировать на ранних стадиях только «вероятную» БШ, так как в этот период отсутствуют сиалографические признаки, соответствующие отчетливому поражению слюнных желез при данном заболевании (полости на сиалограмме < 1 мм). Такие больные требуют динамического наблюдения или четкого морфологического подтверждения диагноза (очагово-диффузная или диффузная инфильтрация в биоптатах слюнных желез).

Мы считаем, что пока не будет установлен патогенез БШ, необходимо использовать московские критерии или критерии, разработанные в Сан-Диего. Больных с отсутствием признаков аутоиммунного процесса мы предлагаем классифицировать как группу с «сухим синдромом», если имеется сочетание сухости рта и сухости глаз, а при изолированном существовании этих симптомов — соответственно как группу с «изолированной ксеростомией» и «изолированным сухим кератоконъюнктивитом». Больные с отсутствием признаков аутоиммунного поражения не должны лечиться ГКС и цитотоксическими иммунодепрессантами. Врачам в таких случаях следует использовать все методы диагностики для обнаружения других причин развития ксеростомии и ксерофтальмии.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология