Ревматическая лихорадка (ревматизм) в XX в. Этиопатогенез

23 Июня в 10:03 585 0


После возникших «всплесков» РЛ в США начались серьезные исследования по идентификации «ревматогенных» штаммов стрептококка. Собственно связь РЛ с особо вирулентными штаммами β-гемолитического стрептококка группы А обсуждалась всегда, когда возникали вспышки РЛ в воинских частях, училищах, других закрытых и полузакрытых коллективах. Несмотря на то что все еще не выяснено, существуют ли специфические серотипы, обладающие «ревматогенным потенциалом», выполненные приоритетные исследования за последнее десятилетие позволяют обсуждать этот вопрос.

Еще в 1940 г. во время вспышки РЛ в одной из военно-воздушных баз США, где заболели 3 % рекрутов, была показана связь заболевания с существованием вирулентных штаммов, содержащих М-протеин и принадлежавших к нескольким серотипам А-стрептококка. Наиболее часто при эпидемических вспышках определяли М5, 18, 19, 24 и др.

Толчком к интенсификации исследований стрептококковых инфекций вообще послужила разразившаяся необычно тяжелая инвазивная стрептококковая инфекция в США и ряде европейских стран, проявлявшаяся сепсисом и синдромом токсического шока. Эта угрожавшая жизни стрептококковая инфекция чаще проникала чрескожно, а не из носоглоточного кольца, однако А-стрептококковые штаммы и в этих случаях принадлежали к M1 и МЗ серотипам.

Анализ инвазивных стрептококковых инфекций в США в 1985— 1992 гг. показал, что кривые РЛ и синдрома токсического шока стрептококкового генеза совпадали по времени и были близкими по выраженности. Если наибольшая выраженность РЛ отмечалась в 1985—1987 гг., то синдром токсического шока — в 1987—1990 гг.

Достаточно поучителен анализ заболеваемости скарлатиной в России на протяжении XX в., проведенный В.Д.Беляковым (1996). Выявлено, что в столетнем интервале выделяются 3 больших цикла подъема заболеваемости скарлатиной: I цикл относился к 1891—1915 гг., II цикл — с 1918 по 1942 г. с максимумом в 1930 г., а III цикл начался сразу же после окончания второй мировой войны и достиг максимума в 1955 г., после чего заболеваемость стала неуклонно снижаться. Небезынтересно, что аналогичная динамика отмечена в отношении ревматизма и в 30—60-х годах.

Вышеприведенные данные позволили обсуждать вопрос о существовании ревматогенного стрептококка. Совершенно очевидно, что такие свойства присущи только некоторым носоглоточным культурам. Согласно данным J.Stollerman (1997), ревматогенные штаммы имеют большую гиалуроновую капсулу, которая продуцирует мукоидные колонии на поверхности кровяного агара и образует очень короткие цепи в бульонных культурах. Одной из очень важных характеристик ревматогенных штаммов является высокая контагиозность с быстрой передачей инфекционного фактора от больного к здоровому. Возможно, наиболее важным признаком ревматогенности стрептококка следует считать наличие очень больших молекул М-протеина на поверхности штаммов, имеющих отношение к патогенезу РЛ.

Заболеваемость скарлатиной в России за период с 1890 по 1990 г. (В.Д.Беляков)
 Заболеваемость скарлатиной в России за период с 1890 по 1990 г. (В.Д.Беляков):
1 — динамика заболеваемости скарлатиной (1:10 000); 2 — летальность (%); 3 — смертность (1:10 000); 4 — доля тяжелых случаев (%); 5 — доля нагноений (%); 6 — ревматизм (%)

К достижениям ученых XX в. можно отнести установленный ими факт, что экстрагируемый из вирулентных штаммов ревматогенного А-стрептококка М-ассоциированный поверхностный белок имеет эпитоп, который обозначен как класс I в отличие от эпитопа класса II, который свойствен неревматогенным стрептококкам. Позже у больных РЛ были обнаружены в высоком титре IgG-антитела к специфическому эпитопу класса I. Таким образом, исследования показали, что ассоциированный с РЛ микроорганизм имеет все признаки инвазивного, вирулентного микроба, но не строго специфичного для этой болезни. Особенно важно то, что в молекулах М-протеина имеются также эпитопы, перекрестно реагирующие с сердечной и другими тканями хозяина.

Большая лепта внесена учеными и в изучение патогенеза РЛ. Особенно значимо открытие на М5-молекуле эпитопов, перекрестно реагирующих с миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Обращает на себя внимание и тот факт, что эти эпитопы расположены в молекуле М-протеина проксимальнее типоспецифического эпитопа NН2. Эти данные укрепили концепцию молекулярной мимикрии как ведущего патогенетического фактора в реализации стрептококковой инфекции в РЛ за счет того, что образующиеся на антигены стрептококка антитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны, патогенетическое значение имеет и то обстоятельство, что М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего эффект аутоиммунитета.



Немаловажное значение в индукции РЛ имеют иммунные (клеточные и гуморальные) реакции. Хорошо известен гуморальный ответ на различные антигены стрептококка (антистрептолизин-О, антистрептокиназа, антистрептогиалуронидаза и др.). Антистрептолизин-O может принимать участие в формировании ЦИК, циркуляция которых коррелирует с изменением на ЭКГ в виде атриовентрикулярной диссоциации и блокады. Показано также наличие и других гуморальных иммунных реакций при РЛ — антител к кардиолипину IgG-класса (у 54 % больных). А высокий и стойкий уровень этих антител и неоптерина у больных с пороками сердца позволил обсуждать гипотезу об этих маркерах как факторах риска по возникновению клапанных поражений.

Российские ученые внесли большой вклад в разработку нового направления, касающегося оценок характера развития при РЛ иммунопатологических реакций в виде повышения уровней ИЛ-1α, рФНО-α и неоптерина, отражающих активацию моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в связи с повышением уровня рИЛ-2Р. Эти данные позволили обсуждать важную роль клеточных иммунных реакций в целом и растворимых медиаторов иммунной системы (цитокинов) в частности в патогенезе РЛ.

Значительный интерес представляют ассоциация высоких уровней неоптерина и ИЛ-1α с развитием поражения клапанов сердца во время первой атаки РЛ.

Следовательно, патогенез РЛ обусловлен развитием сложных иммунопатологических процессов под влиянием, видимо, ревматогенных стрептококков, компоненты которых способны активировать клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ, развитие аутоиммунных реакций, в том числе за счет перекрестно реагирующих аутоантител, циркулирующих и фиксированных иммунных комплексов.

Важно отметить, что именно ревматогенные стрептококки группы А типа МЗ, М5 и М18 содержат необходимые эпитопы, обусловливающие иммунизирующий эффект и развитие иммуноопосредованного патологического процесса.

Полученные данные позволили J.Stollerman в 1997 г. сформулировать определение РЛ следующим образом: заболевание является постинфекционным осложнением стрептококкового фарингита, вызванного стрептококком группы А (ангины) у предрасположенных к нему лиц в связи с развитием аутоиммунного ответа на эпитопы стрептококка и перекрестной реактивностью со схожими эпитопами тканей человека (в суставах, сердце, мозге, коже).

Развитие РЛ в 0,3 % случаев после спорадической носоглоточной А-стрептококковой инфекции и в 3 % после эпидемической предполагает наличие особой чувствительности больного к этой инфекции, своего рода предрасположенности к РЛ и формированию ревматических пороков сердца.

Еще в начале XX в. А.А.Кисель указывал на роль семейной предрасположенности, а в восьмидесятых годах была сформулирована мультифакториальная модель ревматизма, основанная на сочетанном участии генетических и средовых факторов. По данным этих авторов, частота семейного ревматизма в 6 раз выше, чем в популяции.

Одним из крупных достижений в понимании конкретных путей предрасположенности к РЛ стало открытие аллоантигена В-лимфоцитов с помощью моноклональных антител Д8/17. На большом клиническом материале Н.А.Шостак показано высокое носительство Д8/17 у больных кардитом и полиартритом (соответственно 95,7 % и 93,9 %) и несколько более редкое (75 %) — при хорее. Семейные исследования также констатировали накопление этого маркера у матерей пробандов (63,6 %), у детей (50 %) и сибсов (54 %). Таким образом, в реализации инфекции, вызываемой стрептококком группы А, в РЛ имеют значение комплекс семейных, мультифакториальных предпосылок и В-клеточный аллоантиген, конкретные механизмы реализации которых еще предстоит раскрыть.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология