Псориатический артрит и псориаз: этиопатогенетические аспекты

23 Июня в 23:43 690 0


Псориаз и ПА объединяют и многие этиопатогенетические аспекты, в частности участие генетических, иммунологических и внешних факторов. Доминирующее значение придается генетической предрасположенности. Полагают, что псориаз передается по аутосомно-доминантному типу и является мультифакториальным заболеванием с долей генетической компоненты, равной 60—70 %, и средовой — 30— 40 %. ПА характеризуется также полигенным, мультифакториальным типом наследования.

Одним из доказательств генетической детерминированности является семейная агрегация псориаза и, в меньшей степени, ПА. Причем подобная тенденция характерна лишь для псориаза 1-го типа, при котором наблюдается раннее начало заболевания — до 40 лет. Значение генетического фактора доказывает высокая конкордантность по псориазу у монозиготных близнецов, которая составляет 60—70 %, что во много раз превышает аналогичный показатель у дизиготных близнецов, а также более высокая распространенность псориаза и ПА среди кровных родственников, чем у супругов.

Еще одним доказательством генетической концепции рассматриваемых заболеваний является ассоциация с определенными HLA-ан-тигенами. Псориаз ассоциируется прежде всего с Cw6, при этом относительный риск составляет 9,1 %. Другие гены (Cw2, В13, В17, В52, DR7), предрасполагающие к развитию псориаза, встречаются реже. Расхождения в частоте выявления этих антигенов во многом определяются этнической спецификой изучаемых групп и особенностями подбора пациентов.

Во всяком случае имеются существенные различия вышеприведенной ассоциации у больных псориазом с ранней и поздней манифестациями. В 90-х годах был открыт ген, расположенный на дистальном плече 17-й хромосомы, который, как предполагается, имеет прямое отношение к наследованию псориаза (хотя и он выявляется не у всех кровных родственников больных псориазом).

Антигены

При ПА также повышена частота HLA-A, -В, -С и DR-антигенов. Ассоциация с HLA-B27, В38, DR4 и DR7 является хорошо установленным фактом. Гены главного комплекса гистосовместимости коррелируют с различными проявлениями столь гетерогенного заболевания, каковым является ПА. Так, В27 четко коррелирует со спондилоартритом и (в меньшей степени) с сакроилеитом. При наличии псориатического спондилоартрита частота обнаружения этого антигена приближается к 80 % и более. В то же время периферический артрит ассоциируется с другими HLA-антигенами: В38, В39, DR7.

Некоторые антигены коррелируют с темпами прогрессирования заболевания. Так, при наличии В39 наблюдается быстрое прогрессирование костно-хрящевой деструкции на раннем этапе развития ПА, а при наличии таких гаплотипов, как В27+ и DR7+, DQw3+ и DR7+, а также В39+ и DQw3-, — быстрое прогрессирование на всех этапах. В то же время при наличии HLA-B17 наблюдается, как правило, доброкачественное течение заболевания.

Антигены гистосовместимости откладывают свой отпечаток и на распространенность артрита, а именно: В17 и Cw6 коррелируют с ограниченным числом пораженных суставов, а В57 — с множественным, что соответствует полиартритическому варианту суставного синдрома. Так же как и при PA, DR4 чаще встречается при генерализованном деструктивном ПА, как и DR3, а В13 и DR7 соответствуют началу заболевания в молодом возрасте.

Генетическая предрасположенность

Таким образом, в генезе как псориаза, так и ПА большая роль принадлежит генетической предрасположенности, которая контролирует не только развитие этих заболеваний в целом, но и отдельные их параметры. Это относится к возрастным аспектам псориаза, течению ПА и клиническому оформлению суставного синдрома, а также темпам прогрессирования костно-хрящевой деструкции. Однако генетический код при псориазе и ПА различен. Данное положение прослеживается не только при анализе результатов изучения HLA-антигенов. При ПА в 60,7 % выявлен специфический полиморфизм области «переключателя» генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов тяжелых цепей, а при неосложненном псориазе — только в 12,2%.

Значительные успехи достигнуты и в иммунопатологии псориаза и ПА, что позволяет по-новому взглянуть на проблему взаимосвязи и взаимоотношений этих заболеваний. Много общих черт имеется в иммунологических нарушениях, основу которых составляет активация клеточного иммунного ответа с ведущей ролью Т-лимфоцитов. Так, иммуногистохимический анализ псориатических папул показал, что инфильтрация Т-клетками предшествует появлению манифестного псориаза и что Т-клеточные инфильтраты кожи и синовиальной оболочки в основном состоят из CD4+ Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины Thl-типа, например ИЛ-2 или ИФН-у, обладающих провоспалительной активностью.

Было также показано, что Т-клетки, локализующиеся в эпидермисе и в синовии, способны стимулировать пролиферацию кератиноцитов, ответственных за напластования чешуек в очагах поражения кожи, т.е. наиболее значимого стигмата чешуйчатого лишая. Подтверждением ведущей роли Т-лимфоцитов в патогенезе псориаза служит также моделирование клинической и морфологической картины этого дерматоза у мышей с тяжелым иммунодефицитом при введении им CD4+-клеток, выделенных из очагов поражения кожи.

Имеются и другие многочисленные доказательства участия Т-лимфоцитов в патогенезе псориаза и ПА. Так, при ПА выявлен высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и в биоптатах поврежденной синовии. Косвенным подтверждением участия клеточного звена иммунитета в развитии псориаза и ПА являются довольно частые случаи развития этих заболеваний и их тяжелое течение у ВИЧ-инфицированных больных, у которых значение CD4+T-лимфоцитов представляется несомненным. Об этом же свидетельствует высокая терапевтическая эффективность при псориазе и ПА селективных иммуносупрессантов, в частности препарата FK 506, циклоспорина А, анти-СБ4+ моноклональных антител.



Однако наряду с иммунологическими особенностями, идентичными для псориаза и ПА, имеются и существенные различия, во всяком случае на уровне Т-лимфоцитов. Оказалось, что фенотипически Т-лимфоциты кожи отличаются от Т-лимфоцитов синовиальной оболочки и что Т-клеточный рецептор кожных и синовиальных лимфоцитов имеет неодинаковую структуру, а следовательно, в его распознавании участвуют различные антигены. Имеются и количественные различия в секретируемых лимфоцитами ИЛ, в частности синовиальные лимфоциты продуцируют меньше ИЛ-2 и ИФН-у по сравнению с лимфоцитами, находящимися в коже. И, наконец, у экспериментальных животных, которым вводились Т-лимфоциты, содержащиеся в коже больных псориазом, развился дерматит, близкий по своим проявлениям к псориазу, но ни у одного из них не развился артрит.

Триггерные факторы

В реализации иммуногенетических нарушений принимают участие триггерные факторы, которые идентичны для псориаза и ПА. В этом плане первостепенное значение придается инфекции и прежде всего β-гемолитическому стрептококку группы А. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что обострение псориаза или его появление нередко происходит на фоне стрептококковой инфекции или спустя 2—3 нед после нее, при этом чаще всего развивается psoriasis guttata. При прогрессирующей стадии псориаза значительно повышаются титры антистрептококковых антител наряду с активацией С3-, снижением С4-компонентов комплемента и изменениями в соотношении CD4/CD8. О

днако не только стрептококк имеет значение в этиопатогенезе рассматриваемых заболеваний. Полагают, что латентная инфекция, локализующаяся в небных миндалинах, кишечнике или псориатических папулах, приводит к хронической стимуляции макрофагов и моноцитов. Эти клетки активно мигрируют в организме и депонируются в коже и суставах. Взаимодействуя с генетически гиперреактивными синовиоцитами и кератиноцитами, они способствуют секреции и освобождению биологически активных субстанций, которые и ответственны за развитие морфологических изменений на ранней стадии псориаза и/или ПА.

В качестве триггерного фактора выступают и лекарства. Хинолиновые производные, по данным многочисленных публикаций в английской печати, в 18 % случаев приводят к прогрессированию псориаза вследствие изменения активности энзимов, принимающих участие в пролиферации эпидермиса. В противоположность антималярийным препаратам, литий и бета-адреноблокаторы вызывают псориаз de novo. Длительное системное применение ГКС дестабилизирует псориаз и формирует резистентные к проводимой терапии формы. С другой стороны, нередко при отмене ГКС развивается симптом «рикошета» с обострением кожных проявлений.

При длительном применении ГКС следует учитывать и возможность трансформации относительно доброкачественного псориаза в генерализованный экссудативный или пустулезный, как и появление ПА. Соли золота способны вызвать псориатическую эритродермию, что обычно наблюдается после развития «золотого» дерматита, одного из побочных проявлений хризотерапии, причем это осложнение встречается существенно чаще при ПА, чем при РА. Обострение псориаза могут вызвать антибиотики, а также НПВП вследствие гиперпродукции лейкотриенов. В некоторых ситуациях целесообразно наряду с НПВП назначение средств с антилейкотриеновой активностью, например аколата или сингулара.

В качестве пускового механизма придается значение физической травме и даже выделяется посттравматический ПА. Полагают, что в генезе посттравматического ПА имеют значение гиперваскуляризация синовиальной оболочки и выброс нейропептидов, например субстанции Р, способной повреждать синовиоциты. При всем многообразии триггерных факторов, в их реализации, по-видимому, первостепенное значение имеет неспецифическая стимуляция CD4+ Т-лимфоцитов, которая приводит к гиперсекреции цитокинов, а это в свою очередь способствует стимуляции эпидермальных кератиноцитов и синовиоцитов.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии существенных этиопатогенетических различий, присущих псориазу и ПА, что позволяет считать их двумя самостоятельными заболеваниями, а не рассматривать ПА лишь как одну из форм псориаза. В то же время между ПА и псориазом существуют тесная взаимосвязь и взаимообусловленность, которые прежде всего находят выражение в параллелизме кожного и суставного синдромов при ПА.

Из этого следует, что при выборе терапевтической тактики у конкретных больных следует обращать внимание на клиническую разновидность псориаза и стадию его развития и включать в лечебный комплекс мероприятия, направленные на уменьшение воспаления кожи и купирование прогрессирующей стадии дерматоза. Это требует назначения иных препаратов, чем для подавления обострения суставного синдрома, например ароматических ретиноидов или оральных псораленов.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология