Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях

22 Июня в 15:52 375 0


Член-корр. РАМН профессор Е.Л.Насонов, канд мед. наук М.Ю.Самсонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова)

Воспаление — фундаментальный физиологический процесс, направленный на защиту организма от патогенных возбудителей и репарацию тканей после физического, химическою или микробного повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим. Острое воспаление характеризуется сосудистой реакцией, активацией нейтрофилов и тучных клеток, а хроническое — активацией мононуклеарных клеток (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки), а также фибробластов, присутствие которых отражает пролиферацию соединительной ткани.

Хроническое воспаление обычно следует за острым, но нередко воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического. Последнее особенно характерно для ревматических заболеваний, особенностью которых является нарушение иммунных механизмов, обеспечивающих элиминацию потенциально патогенных агентов (которые в большинстве случаев не известны) и ограничивающих выраженность воспалительных реакций.

Основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов. Среди них особое место занимают цитокины — низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процесс межклеточных коммуникаций, к которым относятся колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, интерлейкины (ИЛ), хемокины, фактор некроза опухоли (ФНО) и интерфероны (ИФ).

Все цитокины обладают следующими общими свойствами:

  • низкой молекулярной массой (менее 80 kD);
  • аутокринным и паракринным способом клеточной регуляции;
  • связыванием с высокоафинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов;
  • участием в регуляции синтеза ДНК, РНК и белка в клетках;
  • плеотропной биологической активностью;
  • взаимодействием друг с другом и другими медиаторами.
Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, в рамках так называемой «цитокиновой сети» (cytokine network). Последняя рассматривается как саморегулирующаяся система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие другие молекулы, в том числе антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела к цитокинам, ингибиторные белки и др.

По функциональной активности цитокины можно условно подразделить на 5 основных групп:

1) «провоспалительные»: ИЛ-1, ФНО, ИФγ, хемокины;
2) участвующие в клеточной деструкции: ФНО, ИЛ-2, ИЛ-15, ИФγ;
3) способствующие синтезу антител: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13;
4) участвующие в аллергических реакциях: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13;
5) «антивоспалительные»: ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (ТФР)-β.


По современным представлениям, характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития воспаления при различных заболеваниях человека, зависит от «селекции» или преимущественной активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом CD4+), которые обладают способностью синтезировать цитокины различных типов. Условно выделяют 3 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые обозначаются как Тh1-, Th2- и Th0-клетки.

К цитокинам Тh1-типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ-γ и фактор некроза опухоли, к цитокинам Тh2-типа — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-10. Профиль синтеза цитокинов, соответствующий представленным характеристикам Тh1- или Тh2-клеток, но не обязательно опосредуемый именно CD4+ Т-лимфоцитами, определяется соответственно как Тh1- и Тh2-типы иммунного ответа. Предполагают, что Th2-клетки обеспечивают в первую очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител и принимают участие в развитии аллергических реакций, в то время как Th1-клетки вовлечены в реакции клеточного иммунитета, а именно гиперчувствительность замедленного типа, воспаление, клеточную цитотоксичность.

Кроме того, в процессе развития CD4+ Т-лимфоциты часто проходят через Th0-стадию, в которой синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и, вероятно, другие типы цитокинов Выделена клеточная популяция, активно синтезирующая ТФР-β, которая получила название ТhЗ-клетки. Как уже отмечалось, характерной особенностью цитокинов, синтезирующихся Тh1- и Тh2-клетками. является ингибирование дифференцировки и эффекторных функций реципрокных фенотипов Th-клегок в рамках «цитокиновой» сети. Например, ИФ-γ (цитокин Тh1-типа) подавляет пролиферацию Th2-клеток, а ИЛ-10 (цитокин Тh2-типа) — синтез цитокинов Тh1-клетками.



Имеющиеся в настоящее время данные позволяют условно классифицировать некоторые заболевания и патологические состояния с учетом преобладающего профиля синтеза цитокинов. Следует также иметь в виду, что профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. Например, при РА в дебюте заболевания отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-2 и ИФ-γ, а в хронической стадии — клеток, синтезирующих ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α.

При СКВ у больных с лимфаденопатией и нефротическим синдромом отмечается увеличение синтеза ИЛ-6 и ИФ-γ, а уровень ФИО-α в пределах нормы, при развитии тромбоцитопении, напротив, наблюдается увеличение уровня ФНО-α. Профиль синтеза цитокинов при воспалительных заболеваниях находится под строгим генетическим и гормональным контролем. Например, у больных СКВ обнаружен полиморфизм гена ИЛ-10, наличие которого коррелирует с увеличением синтеза ИЛ-10. При РА снижение уровня андрогенов ассоциируется с увеличением синтеза ИЛ-12, который индуцирует секрецию ИФ-γ и способствует пролиферации Th1-клеток.

Во время беременности отмечается увеличение синтеза цитокинов Тh2-типа и снижение синтеза цитокинов Тh1-типа. Это позволяет объяснить причины нередко наблюдаемого обострения заболевания у беременных женщин, страдающих СКВ.

Поскольку именно нарушение синтеза цитокинов лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний человека, для их лечения применяют фармакологические препараты и биотехнологические агенты (например, моноклональные антитела), соответственно ингибирующие синтез или блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов. В последние годы изучается возможность использования методов так называемой генной терапии, позволяющей восполнить недостаток синтеза иммунорегуляторных (главным образом антивоспалительных) цитокинов. Кроме того, некоторые цитокины, полученные методами генной инженерии (эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2 и др.), используются в клинической практике для стимуляции гемопоэза, противовирусного и противоопухолевого иммунитета.

Преобладающий тип: иммунного ответа при ревматических заболеваниях
Преобладающий тип иммунного ответа при ревматических заболеваниях

Интегральным компонентом воспалительного процесса являются эндотелиальные клетки (ЭК), которые выполняют многообразные функции, в том числе селективные, транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и др. Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия.

Рециркуляция и рекрутирование (накопление) лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются специфическим взаимодействием лиганд—рецептор между клеточными молекулами адгезии (КМА), поверхностная экспрессия которых на мембранах ЭК и лейкоцитов усиливается (или индуцируется) цитокинами и другими воспалительными медиаторами. В настоящее время охарактеризовано более 30 КМА, которые составляют 3 основных семейства, — селектины (L-селектин, Р-селектин, Е-селектин), интегрины и суперсемейство иммуноглобулинов (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 и др.). КМА обеспечивают костимуляторный сигнал для активации лейкоцитов и пролиферации лимфоцитов, регулируют миграцию лейкоцитов из кровяного русла и их накопление в зоне тканевого воспаления.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология