Морфологический субстрат ревматических заболеваний. Характер повреждений артерий

24 Июня в 21:24 522 0


В медицинской литературе широко обсуждается характер повреждений артерий и вен при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме (АФС). Применяется термин «васкулопатия», подчеркивается при этом отсутствие воспалительной реакции сосудистой стенки, однако четких признаков этого понятия не существует. Нами была проведена работа по выявлению особенностей состояния сосудов в кожно-мышечном лоскуте.

Полученные данные показали, что, действительно, обнаружение антикардиолипиновых антител коррелирует с выявлением некроза и десквамации эндотелия микроциркуляторного русла, с пролиферацией эндотелиальных клеток и сосудов, а также с образованием тромбов, приводящих к хронической ишемизации тканей. Наряду с этим развивается склероз различной степени выраженности. Наличие одновременно альтеративных и продуктивных процессов определяет понятие «васкулопатия». Выявление воспалительно-клеточного инфильтрата в периваскулярных пространствах и базальной мембране сосудов дает основание говорить о развитии васкулита различного типа и степени активности. Следует отметить, что при АФС можно наблюдать сочетание васкулопатии с васкулитами.

Поиск новых подходов к морфологической диагностике касается не только хорошо изученных патологических процессов. Всем нам известны морфологические особенности активного ревматоидного синовита. Пролиферация клеток покровного слоя сочетается со стиранием границы с подлежащими тканями. Объяснение этого явления заложено в эмбриогенезе суставов. Отсутствие в норме базальной мембраны между кроющими синовиоцитами и подлежащими тканями обеспечивает единое суставное пространство.

Патологически гиперплазированные клетки легко погружаются в строму. Морфогенез этих изменений также связан с клеточными рецепторами адгезии и с медиаторами воспаления. Это объясняется, во-первых, тем, что рецепторы обеспечивают сцепление клеток как между собой, так и с подлежащими структурами и с хрящом. Во-вторых, через них передается информация, регулирующая функцию клеток, в частности секрецию металлопротеиназ. В-третьих, что особенно интересно, клеточные рецепторы адгезии могут способствовать прикреплению микроорганизмов к синовии и вызывать развитие реактивного артрита или отягощать течение ревматоидного синовита. И наконец, экспрессия интегринов регулируется цитокинами, которые выявляются в сыворотке больных РА. Иммунофлюоресцентным методом в синовии выявляется снижение интегринов классов а5 и повышение интегринов класса (36 в сравнении с нормой и OA.

Наряду с этим выявляется повышенное содержание фибронектина и витронектина как между кроющими синовиоцитами, так и в строме. Цитокины (ФНО-а, ИЛ-1в, фактор роста в и интерферон-у), регулирующие экспрессию интегринов, также выявляются в синовии. Эти данные свидетельствуют о выраженных нарушениях функционального состояния синовиоцитов. Следует отметить, что интегрины в синовиальной оболочке при РА и OA имеют похожие характеристики. Это может быть объяснено стереотипным механизмом воспаления. Кроме указанных лейкинов, в морфологической практике стало возможно выявление и таких молекул адгезии, как Е-селектин, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) и др.

В 70-е годы появились первые сообщения об апоптозе как о физиологически запрограммированной гибели клеток, регулирующей баланс клеточных элементов в тканях. Хотя механизм апоптоза еще не полностью ясен, имеются специфические морфологические признаки, отличающие его от альтерации клеток в виде некроза. Вокруг ядра формируется ореол, хроматин конденсируется, цитоплазма становится эозинофильной. Можно увидеть фрагментацию части ядра, при этом ткань остается сохранной.

При ревматоидном синовите методом in situ neck end labelling (ISNEL) выявляются подавление апоптоза и повышение экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) как в кроющем слое синовиоцитов, так и в подлежащих тканях. Подавление процесса апоптоза, вероятно, связано с повышенной экспрессией онкопротеина Вс1-2 в клетках воспалительного инфильтрата глубоких слоев, в лимфоцитах и в псевдофолликулах. При ревматоидном синовите индуцирующие апоптоз онкогены р53, р21 и с-тус выявляются в различных отделах синовии, что дает основание предположить, что эти белки не вовлечены в патологический процесс.

Всем ревматологам хорошо известен риск развития лимфопролиферативных процессов у больных, долгое время принимающих цитотоксические иммунодепрессанты. Фенотипирование клеток лимфатических узлов для дифференциации лимфаденопатии при РЗ и неходжкинской лимфомы стало возможно с применением иммунопероксидазного метода. Моноклональные антитела, меченные пероксидазой хрена, позволяют обнаружить также и антигены вирусов, в том числе вируса Эпштейна—Барр. Гистологически отмечаются стирание рисунка лимфатического узла и смесь большого количества мелких и крупных клеток. В данном случае крупные клетки характеризуются фенотипом CD-20.



Синовиальная оболочка Гистологические признаки апоптоза Окраска гематоксилином и эозином
Рис. 18.1. Синовиальная оболочка. Гистологические признаки апоптоза. Окраска гематоксилином и эозином Х400


Лимфатический узел при ревматоидном артрите EBV в макро фагах Иммунопероксидазный метод Х250
Рис. 18.2. Лимфатический узел при ревматоидном артрите EBV в макро фагах Иммунопероксидазный метод Х250
аФЛ — антифосфолипидные антитела в ГП I — в2 гликопротеин I ЭК эндо телиальные клетки Лп (а) — липопротеид (а) оЛНП — окисленный липопро теид низкой плотности

Диффузная пролиферация В-лимфоцитов с плеоморфными цитологическими характеристиками и наличие иммунобластов могут сочетаться с экспрессией латентного белка одной мембраны вируса Эпштейна—Барр в макрофагах. Таким образом, появилась возможность определить характер поражения лимфатических узлов и понять, связаны ли они с развитием лимфопролиферативного процесса, ассоциированного с вирусами Эпштейна—Барр, или это лимфаденопатия, обусловленная основным процессом. Применение моноклональных антител, меченных флюоросцеином или пероксидазой хрена, помогает при выявлении и изучении оппортунистических инфекций в ревматологии.

Участие цитокинов в процессе развития ревматоидного синовита уже обсуждалось. Эти белки, как медиаторы воспаления, причастны не только к РА, но и к другим РЗ. Болезнь Шегрена как системная экзокринопатия характеризуется массивной лимфомакрофагальной инфильтрацией желез внешней секреции и цитотоксическим эффектом. Методом электронной микроскопии выявлены нарушения функции макрофагов в очаге иммунного воспаления.

Имеют место снижение их фагоцитарной и повышение секреторной активности, при этом отмечаются межклеточные взаимодействия активированных лимфоцитов с плазматическими клетками и моноцитами. Описанный клазматоз лимфоцитов позволил высказать предположение о том, что выделенные в межклеточном пространстве части цитоплазмы лимфоцитов содержат цитокины. Однако в 80-е годы электронная микроскопия была методом констатации, описывающим явления на момент исследования.

Электронная гистохимия в то время имела ограниченное применение, в связи с чем отсутствовала возможность определить содержание этих фрагментов. Метод гибридизации in situ позволяет выявлять рецепторы клеток для интерлейкинов. В очаге иммунного воспаления присутствуют клетки, синтезирующие ФНО-а и в, ИЛ-6, ИЛ-2 (рис. 18.3) и ИЛ-4 (рис. 18.4). Иммуногистохимически были идентифицированы субпопуляции клеток, экспрессирующих мРНК ИЛ-2 и ИЛ-4. Активированные клетки и клетки памяти коррелируют с высоким содержанием ИЛ-2.

Малые слюнные железы при болезни Шегрена. Интерлейкин-2. Гибридизация in situ.
Рис. 18.3. Малые слюнные железы при болезни Шегрена. Интерлейкин-2. Гибридизация in situ. х100.

 Малые слюнные железы при болезни Шегрена
Рис. 18.4. Малые слюнные железы при болезни Шегрена. Интерлейкин-4 и экспрессия CD-40 Ro. Гибридизация in situ и иммунологический метод Х400.

Большое количество ИЛ-4 в активированных клетках и его отсутствие в клетках памяти выявляется лишь при ранних и слабовыраженных поражениях малых слюнных желез. Таким образом, было доказано, что местный синтез цитокинов мононуклеарами и эпителиальными клетками малых слюнных желез приводит к иммунной деструкции экзокринных желез при болезни Шегрена.

В заключение следует отметить, что новые методологические подходы в ревмоморфологии дают возможность более точно проводить дифференциальную диагностику патологических процессов. Применение иммуногистохимических методов, метода гибридизации in situ и др. способствует установлению корреляции между местными изменениями и серологическими маркерами. На основании полученных данных, с учетом клинических проявлений, характера течения и развития РЗ, создаются условия для фундаментальных исследований в области патогенеза заболеваний соединительной ткани.

С.Г. Раденска-Лоповок
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология