Клеточная и молекулярная биология фиброза при склеродермии

24 Июня в 17:22 793 0


Принципиально важное значение имеют новые данные о клеточной и молекулярной биологии фиброза при ССД. Обнаружены тесная взаимосвязь и участие по крайней мере 6 основных видов клеток в развитии склеродермического процесса. Помимо фибробластов, активное участие при ССД принимают такие полипотентные клетки, как эндотелий и гладкомышечные с их функциональной способностью к вазоконстрикции и фибробластной активностью, иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты и моноциты), тучные клетки, играющие важную роль в активации эндотелия и фибробластов, и тромбоциты как источник факторов роста и других цитокинов, высвобождающихся при дегрануляции.

Межклеточная кооперация осуществляется рядом медиаторных систем, включая молекулы адгезии (селектины, ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1); факторы роста — трансформирующие, тромбоцитарные и фибробластные (TGFβ, PDGF, βFGF); фактор некроза опухоли (ФНО-α), эндотелин-1 и другие вазоактивные пептиды; интерфероны и интерлейкины 1, 2, 4, 6 и 8, часть из которых обладает потенциальным фиброгенным эффектом. Изучение этих факторов перспективно с позиций выявления новых направлений фармакотерапии заболевания.

Следует подчеркнуть и значительный прогресс иммунологических исследований, иллюстрирующих важную роль клеточных и гуморальных факторов иммунитета в развитии ССД, уже в 80-х годах разрушивших миф об иммунологической инертности заболевания. Несомненно, важна роль иммунокомпетентных клеток в формировании фиброза.

Иммунное воспаление при склеродермии

Иммунное воспаление — клеточная инфильтрация с активным участием иммунокомпетентных клеток — предшествует развитию быстро прогрессирующего фиброза в дерме при ССД [Fleishmayer Р., 1983; Kottinen, 1992, и др.]. Аналогичные клинико-морфологические изменения мы видим в суставах, мышцах, фасциях и, наконец, в легких — при фиброзирующем альвеолите, что обосновывает более активное применение кортикостероидов и иммунодепрессантов у этой категории больных наряду с антифиброзной терапией.

Отмечается «прорыв» и в отношении изучения изменений гуморального иммунитета. Выявлены большая частота и разнообразие аутоантител при ССД, главным образом антинуклеарных и антинуклеолярных. Наряду с высоким процентом антиядерных антител (до 96 %) идентифицированы специфические для ССД аутоантитела: антицентромерные (АЦА), антитопоизомеразные (АТА) или aнти-Scl-70 и антинуклеолярные анти-РНП, антитела к PM-Scl-полимеразе I, анти-Th-антитела и др. Обращено внимание на наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) к миелонероксидазе у части больных с активной ССД, при быстро прогрессирующем гломерулонефрите с почечной недостаточностью, при лечении D-пеницилламином.

АЦА обнаруживаются у 25—50 % больных ССД, преимущественно при лимитированном поражении кожи и хроническом течении, а ATA (Scl-70) — при диффузном поражении кожи и быстро прогрессирующем течении ССД. Антитела к рибонуклеопротеину чаще встречаются при подостром течении и перекрестных формах: так, для сочетания ССД с полимиозитом более характерны анти-PM-Scl, анти-Ul RNP, U3 RNP-антитела.

Еще больший интерес и практическую значимость представляют ориентировочные корреляции, установленные между специфическими для ССД аутоантителами, генетическими маркерами и определенными клиническими формами ССД, требующие дальнейшего изучения и уточнения.

Аутоантитела, генетические маркеры и клинические особенности ССД

Аутоантитела к антигенам

HLA

Клинические особенности

Антитопоизомеразные к Scl-70 (топоизомераза I)

DR5 (DR11)

DR3/DR52

DQ7

1. Диффузная ССД

2. Быстро прогрессирующее течение

3. Фиброз легких

Антицентромерные (центромеры)

DR1,DR11,

DQB1, DR4

1. Лимитированная ССД

2. Медленно прогрессирующее течение

3. Легочная гипертензия

Анти PM-Scl

DR3/DR52

1. Overlap ССД — полимиозит (дерматомиозит)

2. Подострое течение

3. Поражение мышц

Благодаря современным исследованиям расшифрованы и некоторые генетические механизмы предрасположенности к заболеванию, что ранее аргументировалось наличием семейных случаев ССД и близких заболеваний, увеличением иммунных и других сдвигов у здоровых родственников пробандов. Подтверждено наличие хромосомной нестабильности у больных ССД. Выявлено сочетание определенных антигенов и аллелей системы гистосовместимости (HLA) с ССД: HLA-A9, В8, В35, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52, С4А и др., варьирующее в разных популяциях.

При исследовании русской популяции на материале наблюдавшихся нами 60 больных ССД выявлены достоверное повышение встречаемости HLA-A10, В8 и DR5 и снижение В27-антигенов. Ассоциация с антигеном А10 была выше при хроническом течении и при поражении легких, а с DR5 — при остром и подостром течении (по сравнению с хроническим); ассоциация с В8 отмечена у больных с более ранним началом заболевания.

Выявленные клинико-иммуногенетические ассоциации позволяют предполагать, что носительство определенных HLA-антигенов предрасполагает к продукции различных свойственных ССД аутоантител и формированию соответствующих клинических синдромов и субтипов заболевания.

Возвращаясь к проблемам фиброза, подчеркнем, что наличие HLA DR5, DR3 аллелей и антитопоизомеразных антител (Scl-70) коррелирует с быстро прогрессирующим фиброзом, который является прерогативой острого («злокачественного») течения ССД: диффузный фиброз кожи и внутренних органов развивается в первые 2 года болезни.

Варианты течения

Другие варианты течения ССД — подострое и хроническое — имеют свои характерные клинические, иммунологические и генетические особенности.

Основные варианты течения были выделены нами ранее на основании клинико-морфологических исследований и изучения эволюции ССД. В настоящее время в связи с выявлением клинико-иммуногене-тических корреляций считаем возможным предложить концепцию генетически обусловленных альтернативных вариантов течения: с преобладанием фиброза — при остром быстропрогрессирующем течении, иммунного воспаления — при подостром и сосудистой патологии — при хроническом течении ССД.

Выделенные варианты течения уже сейчас являются основой дифференцированной патогенетической терапии заболевания. В будущем специфические иммунологические тесты и HLA-типирование, по-видимому, явятся основой доклинической диагностики и прогнозирования. Это принципиально важно для больных ССД, особенно при быстропрогрессирующем течении и генерализованном фиброзе, где максимально ранняя диагностика и активная («агрессивная») терапия с использованием «болезньмодифицирующих» средств может предотвратить неблагоприятный исход заболевания.



Сегодня мы отмечаем значительный прогресс в диагностике и лечении заболевания: современная и своевременная патогенетическая терапия позволяет корригировать, а иногда и предотвратить развитие тяжелых висцеральных поражений, что наиболее очевидно на примере истинной склеродермической почки.

В настоящей лекции я не буду останавливаться на комплексном лечении ССД, результаты которого неоднократно публиковались и широко используются во врачебной практике. Подчеркну лишь некоторые особенности современной терапии. Так, наряду с D-пеницилламином и другой антифиброзной терапией при активной ССД (быстрое прогрессирование, наличие клинических и лабораторных признаков активности) целесообразно использование циклофосфамида и других иммунодепрессантов.

Среди сосудистых препаратов, кроме уже зарекомендовавших себя Са-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, следует отметить как наиболее эффективный при тяжелых ишемических нарушениях вазапростан, который обладает многогранным активным действием на разные звенья патологического процесса, на периферическую и, очевидно, висцеральную циркуляцию. В перспективе, несомненно, будут использованы новые биологические агенты и средства лечения, апробируемые пока в эксперименте.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые при лечении ССД, нельзя обойти молчанием тенденцию роста заболеваний склеродермической группы. Тревожные экологические проблемы века оказались в тесном соприкосновении с патологией соединительной ткани человека и проблемой фиброза, что позволяет выделить «экологический» этап в развитии учения о склеродермии. Обращено внимание на появление различных вариантов индуцированной склеродермии и близких состояний, обусловленных воздействием следующих продуктов: хлорвинила, органических растворителей, блеомицина, силиконовых материалов, «токсического масла» и др.

Реальность этих форм, их распространение в различных странах мира и необходимость разработки превентивных мер обусловили включение индуцированной склеродермии в современные международные и отечественную классификации, куда входят также выделенные ранее диффузный эозинофильный фасциит, склеродерма Бушке, мультифокальный фиброз, паранеопластическая склеродермия.

Общей доминантой заболеваний склеродермической группы является развитие локального или генерализованного фиброза, нередко с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов.

К сожалению, приходится констатировать, что диагностика заболеваний склеродермической группы явно недостаточна. Необходимы дальнейшее изучение заболеваний этого круга с клинических позиций, их ранней и дифференциальной диагностики, разработка диагностических критериев, методов лечения и профилактики.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что эта группа заболеваний открывает новую страницу в изучении фиброза, соединительнотканной и общей патологии.

Представляет, например, интерес, что не только распространенность, но и локализация фиброза, его аффинитет в отношении разных органов и тканей при этих заболеваниях различен и в значительной степени определяет клинические особенности и своеобразие нозологии. Так, при диффузном эозинофильном фасциите (ДЭФ) инфильтративно-фиброзные изменения локализуются преимущественно в фасциях и подлежащих тканях, что клинически проявляется глубокой индурацией в области предплечий и голеней, а для склеродермы Бушке характерно индуративное поражение тканей шеи и лица, верхнего отдела грудной клетки, плечевого пояса с преобладанием патологических изменений в подкожной клетчатке.

При мультифокальном фиброзе в патологический процесс вовлекаются серозные оболочки, ткани средостения, ретроперитонеальной области и др.; при склеродермическом паранеопластическом синдроме нередко наблюдается развитие фиброза периартикулярных тканей; при химически индуцированной склеродермии преобладает поражение кистей и легких.

Заслуживает внимания и тот факт, что развитию ДЭФ нередко предшествует необычная или чрезмерная физическая нагрузка, склеродерме Бушке — инфекция верхних дыхательных путей, а зонами первого контакта с «химией» при индуцированной склеродермии являются кожа кистей и органы дыхания.

Можно думать о своеобразном микротравматизме и неспецифической локальной стимуляции воспалительно-фиброзных изменений через взаимодействие активированных лимфоцитов, эндотелия, фибробластов, тучных клеток и продуцируемых ими медиаторов. В этом случае клиническая гетерогенность и преимущественная топология фиброза могут быть связаны (в большей или меньшей степени) с триггерными механизмами развития отдельных клинических форм склеродермической группы болезней.

Другие «экологические» факторы фиброза — алиментарные и медикаментозные — иллюстрируют эпидемия «испанского токсического масляного синдрома», сравнительно недавно описанная «эозинофильная миалгия», частично — мультифокальный фиброз, где доказана роль L-триптофансодержащих продуктов и добавок.

Следует также иметь в виду, что индуцированная склеродермия представляет собой яркую модель взаимосвязи экзогенных и генетических факторов в формировании патологического процесса с избыточным фиброзообразованием, как это доказано, в частности, при «хлорвиниловой» склеродермии, которая в свою очередь иллюстрирует вклад экогенетических патологических реакций в генез ревматических заболеваний.

Таким образом, склеродермическая группа болезней дает исключительные возможности исследования различной топологии фиброза, роли триггерных агентов, взаимодействия внешнесредовых и эндогенных факторов, вклада генетической предрасположенности в развитие патологии, что может быть основой профилактики и разработки этиотропных подходов к лечению в будущем.

В заключение разрешите кратко остановиться на основных итогах и перспективах развития учения о склеродермии: с чем мы идем в XXI век?

К концу XX века можно констатировать:
1. Прогресс в изучении патогенеза системной склеродермии.
2. Успехи в диагностике и лечении ССД.
3. Рост заболеваний склеродермической группы (проблема экологии и фиброза).

В качестве перспектив выделим по крайней мере 5 важнейших направлений.
1. Клиническое изучение заболеваний склеродермической группы: ранняя и дифференциальная диагностика (собственно нозологий и субтипов), разработка диагностических критериев и адекватных терапевтических программ.
2. Изучение триггерных факторов и возможностей их элиминации как основы этиотропных подходов к терапии заболеваний склеродермической группы.
3. Генетические исследования; выделение диагностических и прогностических HLA-маркеров, групп риска (основы профилактики, доклинической диагностики, прогнозирования).
4. Дальнейшее изучение молекулярных основ фиброза, клеточно-лигандных систем с выявлением новых точек приложения фармакотерапии при ССД и близких состояниях.
5. Разработка новых биологических методов лечения («инновационная терапия»): моноклональные антитела, трансплантация аутологичных стволовых клеток и др.


Склеродермическая группа болезней в целом представляет собой уникальную модель изучения механизмов фиброзообразования и других вопросов фундаментальной и клинической ревматологии, которые могут быть использованы в общей биологии и медицине.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология