Безопасна ли терапия антиревматическими лекарственными средствами? Многоцентровое открытое исследование

24 Июня в 16:39 744 0


Следующим этапом нашей работы было изучение возможностей лекарственной терапии и профилактики НПВП-индуцированных гастропатии. Впервые в России нами проведена сравнительная оценка эффективности антисекреторных противоязвенных препаратов — ранитидина и пирензепина при НПВП-индуцированных гастропатиях. Установлено, что ранитидин оказывал не только лечебное, но и профилактическое действие независимо от продолжавшегося приема различных лекарственных форм НПВП. В то же время пирензепин был недостаточно эффективным, и переносимость его оказалась намного хуже, нежели у ранитидина.

Нами сделана специальная попытка уменьшить «ятрогенный простагландиновый дефицит» у больных, продолжающих принимать НПВП. Для этого проведено многоцентровое открытое 4-недельное исследование эффективности и переносимости мизопростола при НПВП-индуцированных гастропатиях. Примечательно, что 4-недель-ный прием мизопростола был достаточным для заживления язв желудка у всех больных и язв двенадцатиперстной кишки — у 71 % больных. Из-за побочных действий (гастралгии и/или метеоризм, жидкий стул) препарат был отменен у 9,5 % больных.

Весьма актуальным нам представляется изучение влияния НПВП на желудочную секрецию, в частности у больных РА, вынужденных принимать эти препараты длительно, поскольку уточнение значения соляной кислоты в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатии является немаловажным для проведения адекватной терапии и профилактики.

Исследование желудочной секреции, проведенное с помощью современного физиологического метода— 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии (А.В.Гринько), позволило установить, что у 68 % больных РА без НПВП-гастропатий время закисления превышает 360 мин, что является фактором риска возникновения повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. При НПВП-индуцированных гастропатиях отмечено усиление кислотообразующей функции желудка с одновременным снижением нейтрализующей функции. Показано, что влияние диклофенака натрия и индометацина на секрецию желудка при РА разнонаправлено и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, тот факт, что НПВП могут повреждать слизистую оболочку ЖКТ с возникновением угрожающих жизни осложнений (кровотечений, перфораций), не вызывает никаких сомнений и заслуживает самого серьезного отношения в плане диагностики, лечения и профилактики. Однако механизмы этих повреждений не совсем понятны.

В частности, несмотря на простоту и логичность простагландиновой гипотезы возникновения НПВП-индуцированных гастропатии, в последние годы стали накапливаться контраргументы.

1. В отличие от доказанного противовоспалительного действия этих препаратов, четкой корреляции между степенью подавления активности ЦОГ и повреждением НПВП слизистой оболочки желудка не имеется.

2. Ко времени возникновения язвы активность ЦОГ нормализуется.

3. Подавление активности ЦОГ более чем на 95 % не сопровождается повреждением слизистой оболочки ЖКТ.

4. Малые дозы аспирина почти полностью инактивируют ЦОГ, однако повышение его дозы ведет к прогрессирующему увеличению повреждений слизистой желудка, не сопровождаясь при этом дальнейшим подавлением ЦОГ.

5. Повреждения возникают в течение 5—10 мин после приема НПВП, что представляется слишком быстрым для развития процессов, обусловленных простагландинами.

6. После прекращения терапии НПВП риск возникновения геморрагии и перфораций ЖКТ сохраняется в течение нескольких недель.

7. У гомозиготных мышей, лишенных простагландинсинтетазы-1 (ЦОГ-1) в результате разрушения соответствующего гена, язвы слизистои оболочки желудка не развиваются, что ставит под сомнение тезис о цитопротективной роли ЦОГ-1.

8. У гомозиготных мышей, лишенных простагландинсинтетазы-2 (ЦОГ-2), отмечаются выраженная почечная дисплазия и фиброз сердца (а у самок также бесплодность), при этом полностью сохранен нормальный воспалительный ответ.

Следовательно, положение о том, что фермент ЦОГ-2 отвечает за воспаление, также представляется не совсем убедительным.

Поскольку предполагалось, что, влияя на метаболизм биологически активных веществ (ПГ, кинины, тромбоксан, АТФ), НПВП способны нарушать состояние ряда систем, в том числе и сердечно-сосудистой, мы оценили их воздействие на функциональное состояние сердца и тканевой микроциркуляции при РА. Были обследованы больные в возрасте от 18 до 45 лет, с давностью заболевания до 2 лет, без заболеваний сердца в анамнезе и патологических изменений на ЭКГ и при проведении эхокардиографии.

Установлено, что диклофенак натрия и индометацин в средних терапевтических дозах оказывают клинически не проявляющееся негативное влияние на функциональное состояние миокарда. Даже однократный прием диклофенака натрия и индометацина вызывал снижение скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка. Назначение этих препаратов в течение месяца сопровождалось снижением амплитуды зубцов Т на ЭКГ у 52 % больных, получавших диклофенак натрия, и у 66 % больных, получавших индометацин.

При эхокардиографическом исследовании отмечено снижение показателей раннего диастолического наполнения левого желудочка у 87 и 89 % больных соответственно. Индометацин после 3-месячного применения оказывал более выраженное неблагоприятное влияние на функциональное состояние миокарда, максимально снижая амплитуду зубца Т на ЭКГ, а также снижая показатели не только диастолической, но и систолической функции левого желудочка. После месячной терапии диклофенаком натрия и индометацином происходило снижение кожного и мышечного кровотока у 50 % больных, а через 3 мес — у всех больных.



Обнаруженные изменения функции миокарда являются обратимыми при небольших сроках лечения (до 6 мес): при снижении дозы до 50 мг или после отмены диклофенака натрия и индометацина; зубцы Т и показатели функции левого желудочка, по данным эхокардиографии, имели тенденцию к нормализации.

НПВП могут влиять на регуляцию артериального давления через широкий спектр простагландинзависимых механизмов. Специально проведенный мета-анализ 54 исследований [Роро F.E. et al., 1993] показал, что НПВП достоверно повышали среднее артериальное давление у больных с артериальной гипертензией, мало влияя на него у больных с исходно нормальными показателями. Популяционные исследования, проведенные в США, позволили установить, что НПВП и гипотензивные средства принимают по крайней мере 20 млн больных, в том числе 12 % в возрасте 60 лет и старше [Quilley et al., 1994].

Это сочетание препаратов весьма существенно, поскольку НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, лечебное действие которых частично или полностью связано со стимуляцией синтеза ПГ, а повышение диастолического артериального давления на 5—6 мм рт.ст. в течение нескольких лет увеличивает риск возникновения инсульта на 67 % и инфаркта миокарда — на 15 %.

В настоящее время в Институте ревматологии начата работа по изучению влияния антиревматической терапии на артериальное давление с использованием метода его суточного мониторирования (Т.Н.Цапина). Установлено, что даже однократное внутрисуставное введение пролонгированных ГКС (кеналог, дипроспан) вызывает заметное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления.

Нельзя забывать, что дополнительно к прямому действию на сосуды НПВП могут изменять артериальное давление, влияя на различные почечные механизмы. У здоровых людей участие ПГ в регуляции функции почек незначительно, однако при ряде состояний, в частности при реноваскулярной гипертензии, активирующей ренин-ангиотензиновую систему, клубочковая фильтрация и почечный кровоток становятся в значительной мере зависимыми от синтеза ПГ.

При активации ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин вызывает сужение как прегломерулярных, так и постгломерулярных сосудов, но его влиянию на последние противодействует локальный синтез ПГ, что позволяет сохранить на должном уровне клубочковую фильтрацию. Подавление синтеза ПГ вызывает несдерживаемую вазоконстрикцию, ведущую к падению внутригломерулярного давления и к снижению функции почек, нередко выраженному.

Впервые проведенное в России изучение влияния НПВП на фильтрационную функцию почек у больных РА показало, что ибупрофен, индометацин, диклофенак натрия и пироксикам в терапевтических дозах оказывают разнонаправленное влияние, зависящее от перенесенной ранее почечной патологии. При длительности основного заболевания более 10 лет риск снижения фильтрационной функции почек на фоне терапии ибупрофеном и диклофенаком натрия нарастал.

Заслуживает внимания тот факт, что НПВП, подавляя синтез ПГ, приводит к повышению продукции ИЛ-1. Так, после 3-недельной терапии 10 больных диклофенаком натрия (100 мг/сут) отмечено значительное (р<0,05) повышение уровня ИЛ-1, ТНФ-а, лейкотриена-В4 и ТкВ2. Повышенная продукция ИЛ-1 подавляет синтетическую активность хондроцитов, стимулирует выброс металлопротеиназ синовиальной оболочкой, что в последующем повышает катаболизм хряща. Кроме того, ИЛ-1 является мощным индуктором активности гена ЦОГ-2, а именно ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, клеточной пролиферации и деструкции.

Для ряда ревматических болезней, в частности для РА, характерно развитие вторичного остеопороза — заболевания, характеризующегося снижением массы костной ткани и изменениями ее микроструктуры, что приводит к повышению ломкости кости и риска переломов.

В результате впервые проведенного в России денситометрического исследования плотности костной ткани при РА нами было установлено, что остеопения и остеопороз наблюдаются у 77 % больных, нарастая до 86 % в период менопаузы и при назначении ГКС. Длительное (в течение 12 мес) исследование эффективности отечественного бифосфоната ксидифона показало, что этот препарат достоверно превосходил плацебо по влиянию на трабекулярный остеопороз и остеопению.

Таким образом, терапия антиревматическими препаратами нередко вызывает побочные действия, возникновение которых в большинстве случаев можно прогнозировать, но только с помощью специальных методов обследования.

Поэтому, назначая антиревматическую терапию, нельзя забывать о необходимости ее мониторировании: исследовании анализов крови, мочи, функциональных проб печени, почек, ЭКГ, проведении эзофагогастродуоденоскопии, остеоденситометрии, рентгенографии, измерение артериального давления и др., что позволит избежать серьезных побочных действий.

Ю.В. Муравьев
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология