Аутоиммунные механизмы в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях

22 Июня в 16:14 607 0


Развитие и прогрессирование воспаления при ревматических заболеваниях тесно связано с аутоиммунными механизмами. Такие воспалительные ревматические заболевания, как СКВ, РА, системная склеродермия, синдром Шегрена, полимиозит (дерматомиозит), гранулематоз Вегенера, являются наиболее яркими прототипами аутоиммунных болезней человека, в основе которых лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунного ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными антигенами.

Этот процесс в свою очередь опосредуется сложным взаимодействием генетических, иммунологических факторов, различных инфекционных (вирусы, бактерии, паразиты) и других внешнесредовых воздействий (облучение, токсины, стресс, лекарства, вакцинация и др.), дефектов гормональной и нейроэндокринной регуляции. Предрасположенность к аутоиммунным ревматическим заболеваниям носит мультифакториальный и полигенный характер.

Важное место в процессах иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний занимают нарушения механизмов апоптоза (или программированной гибели клеток). Апоптоз — фундаментальный процесс жизнедеятельности многоклеточных организмов, физиологическое значение которого заключается в элиминации поврежденных и патологически измененных клеток, поддержании нормальной архитектоники и размера тканей, предотвращении воспалительного повреждения нормальных клеток. Особенно важную роль апоптоз играет в функционировании иммунной системы, а именно делеции Т-лимфоцитов в тимусе, механизмах цитотоксичности, опосредованной цитокинами (ФНО-α и ИЛ-6 и др.) и глюкокортикостероидами (ГКС) в «созревании» антительного ответа (элиминация лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов) и др.

Предполагается, что дефекты апоптоза могут вносить существенный вклад в развитие воспалительных ревматических заболеваний за счет следующих основных механизмов: 1) нарушение делеции аутореактивных клеток; 2) экспрессия «скрытых» внутриклеточных аутоантигенов на клеточной мембране в виде макромолекулярных частиц; 3) нарушение свертывания крови (сосудистый эндотелий); 4) индукция синтеза провоспалительных цитокинов; 5) нарушение нормальной регенерации тканей.

Среди разнообразных патогенетических механизмов воспалительных ревматических заболеваний важное место принадлежит нарушению неоваскуляризации или ангиогенеза. Напомним, что ангиогенез включает в себя несколько последовательно развивающихся этапов — цитокинининдуцированную активацию ЭК сосудистой стенки, разрушение эндотелиального матрикса протеолитическими ферментами, хемотаксис ЭК, развитие новых капилляров.

В норме ангиогенез является регулируемым самоограничивающимся процессом (физиологический ангиогенез), который строго контролируется широким спектром медиаторов (цитокины, факторы роста и др.), условно подразделяющихся на 2 основные группы: стимуляторы, или «проангиогенные» факторы (тромбоцитарный фактор роста, ИЛ-2, КСФ, фактор роста эндотелия, ТФР-β и др.), и ингибиторы, или «анти-ангиогенные» факторы (ИФ-у, ИЛ-12, тканевый ингибитор металлопротеиназ и др.). Синтез указанных медиаторов находится в сбалансированном состоянии. Однако при ряде патологических состояний, к которым наряду с воспалительными ревматическими заболеваниями (РА и ССД), относят злокачественные новообразования, диабетическую ретинопатию, псориаз, баланс нарушается в сторону преобладания синтеза проангиогенных медиаторов, что приводит к «патологическому» ангиогенезу, ассоциирующемуся с хронизацией воспаления, развитию тканевой деструкции и фиброзу.

Благодаря открытию двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующих образование простагландинов (ПГ), получены новые факты, уточняющие значение ПГ в развитии воспаления, иммунного ответа, апоптоза и др. ЦОГ-1 проявляет функциональную активность структурного («housekeeping») фермента, регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток. Напротив, ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако ее экспрессия существенно увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции (NF-kB) и подавляется глюкокортикостероидами.

Полагают, что индукция ЦОГ-2 является компонентом координированного ответа организма на инфекцию и тканевое повреждение. К другим составляющим этого процесса относятся фосфолипаза А, (ФЛА2), которая обеспечивает высвобождение арахидоновой кислоты (субстрат для ЦОГ), липокортин-1, подавляющий активность ФЛА2, и оксид азота (NO), обладающий способностью как стимулировать, так и ингибировать ЦОГ. Особенно существенное значение гиперэкспрессия ЦОГ-2 играет в патогенезе воспалительных заболеваний суставов. Установлено, что у крыс с адъювантным артритом выявляется увеличение экспрессии иРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава.

Отмечено увеличение экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: форболовый эфир, липополисахарид, ИЛ-1β, ФНО-α, ТФР-β, суперантиген ИФ-у стимулированных клеток, в то время как ГКС, ИЛ-4 и ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2. Примечательно, что недостаток синтеза ИЛ-4 рассматривается в качестве важного патогенетического механизма хронизации воспаления при РА. Получены данные о том, что ЦОГ-2-зависимая гиперэкспрессия простагландина Е2 в макрофагах приводит к увеличению синтеза ИЛ-6.



Последний относится к числу наиболее важных медиаторов острофазового ответа при воспалительных заболеваниях человека и принимает участие в патогенезе РА, остеопороза и плазмоклеточных опухолей. Кроме того, ПГ вызывают увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ в синовиоцитах, стимулируют продукцию фактора роста сосудистого эндотелия синовиоцитами и, таким образом, могут вносить вклад в «патологический» ангиогенез.

Матриксные протеиназы играют важную роль в развитии краевых костных эрозий, причем увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу и, таким образом, может иметь значение в поддержании «злокачественного» фенотипа синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннуса при РА. Расшифровка структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 создала теоретические предпосылки для создания нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых позволит повысить эффективность и безопасность лечения заболеваний человека.

Многие современные тенденции в изучении механизмов иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний можно проследить на примере РА, характерной особенностью которого являются постоянные боли, прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, увеличение риска сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др.

Согласно современным представлениям, патогенез РА является динамическим процессом, который, как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клинико-лабораторных проявлений, можно условно подразделить на несколько последовательно развивающихся стадий. Распознавание стадийности имеет не только очень важное теоретическое (для расшифровки фундаментальных механизмов хронизации воспаления при заболеваниях человека), но и практическое значение с точки зрения разработки стратегических направлений фармакотерапии РА.

Очевидно, что наиболее сложный и дискуссионный вопрос — возможность выделения нулевой стадии (предболезнь). О ее существовании косвенно свидетельствуют результаты немногочисленных морфологических исследований, указывающих на наличие воспалительных изменений в синовиальной ткани, полученной у больных РА из клинически не пораженных суставов, и обнаружение РФ в сыворотке «здоровых» людей за много лет до клинической манифестации РА. Однако достоверные маркеры, позволяющие прогнозировать возможность развития РА, пока не разработаны.

Пути воздействия на патологический процесс с помощью индукции толерантности к коллагену или вакцинации с использованием пептидных фрагментов, имитирующих «патогенные» эпитопы Т-клеточных рецепторов, хотя и являются предметом интенсивных экспериментальных исследований, но пока обсуждаются только гипотетически.

Клинико-рентгенологические проявления и терапевтические подходы к лечению РА в зависимости от патогенетической стадии заболевания
Клинико-рентгенологические проявления и терапевтические подходы к лечению РА в зависимости от патогенетической стадии заболевания

Значительно лучше изучена «ранняя» стадия РА (или дебют болезни), характеризующаяся развитием синовита и системных (главным образом острофазовых) проявлений. В этот период основное патогенетическое значение имеют два тесно взаимосвязанных процесса. Во-первых, активация (антигенспецифическая) CD4+ Т-лимфоцитов по Тh1-типу, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИФ-у и ИЛ-17. Во-вторых, дисбаланс между гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов преимущественно макрофагальной природы (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-α-рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми рассматривается в качестве ведущего фактора, определяющего характерный для РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология