Антифосфолипидный синдром. Общие принципы фармакотерапии

28 Июля в 17:40 1747 0


Сложность профилактики и лечения АФС связана с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений.

Достоверные "предикторы" развития (или рецидивирования) тромбозов и акушерской патологии не установлены. Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска тромбозов при АФСЯ
Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска тромбозов при АФСЯ
Полагают, что риск развития (и рецидивирования) тромбозов при АФС можно снизить при исключении "факторов риска", но истинная эффективность этих рекомендаций не известна. Общепринятые на международном уровне стандарты, касающиеся тактики ведения пациентов с различными формами АФС, фактически до сих пор не разработаны, а предлагаемые в настоящее время рекомендации основаны на результатах "открытых" испытаний или ретроспективного анализа исходов заболевания.

Глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и плазмаферез применяют при АФС только для подавления активности основного заболеваний (например, СКВ) или при "катастрофическом" АФС. В остальных случаях они неэффективны и даже противопоказаны, поскольку длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск рецидивирования тромбозов, а некоторые цитотоксические препараты (и глюкокортикоиды) увеличивают риск осложнений при антикоагулянтной терапии.

Профилактическая антикоагулянтная терапия показана подавляющему большинству пациентов в течение длительного времени, иногда пожизненно, поскольку для АФС характерен высокий риск рецидивирования тромбозов.

Венозные и артериальные тромбозы

Непрямые антикоагулянты (в первую очередь варфарин) — общепринятые средства профилактики тромбозов, эфсрективность которых доказана длительными исследованиями на большом клиническом материале.

Однако прием непрямых антикоагулянтов связан с неизбежным риском кровотечений, особенно при МНО>4, и при наличии факторов риска кровоточивости (пожилой возраст, неконтролируемая артериальная гипертензия — систолическое АД>180 мм рт. ст., диастолическое АД> 100 мм рт. ст., язвенная болезнь желудка, прием алкоголя, прием НПВП и др.). Поэтому лечение должно проводиться под тщательным клиническим и лабораторным контролем (определение протромбинового времени).

Для стандартизации результатов этого теста рекомендуют оценивать параметр "международное нормализованное отношение" (MHO), который учитывает влияние используемого в тесте тромбопластина на величину протромбинового времени. Следует учитывать, что у многих пациентов с АФС наблюдаются спонтанные колебания MHO, затрудняющие под бор эффективной и безопасной дозы варфарина. Эти колебания могут быть связаны с приемом ЛС, влияющих на метаболизм непрямых антикоагулянтов, многие из которых широко используются в ревматологии (например, цитостатики, глюкокортикоиды, аллопуринол, НПВП, цефалоспорины и др.).

Дозу непрямых антикоагулянтов сложно подбирать при наличии в крови ВА, присутствие которого иногда приводит к "ложно-положительным" результатам, то есть увеличению протромбинового времени и MHO in vitro, при отсутствии эффективной антикоагуляции in vivo.

В некоторых случаях резистентность к непрямым антикоагулянтам у пациентов АФС имеет генетическую природу и связана с мутаций V и II факторов свертывания крови. Носителям мутации фактора V следует крайне осторожно назначать непрямые антикоагулянты, прием которых может привести к гиперкоагуляции и образованию обширных кожных язв. При резистентности активированного белка С наблюдаются такие осложнения, как липодерматосклероз, образование дигитальных и трофических язв, которые связаны с распространенным микрососудистым тромбозом.

Прерывание приема непрямых антикоагулянтов, как правило, приводит к рецидиву тромбозов (иногда развитию "катастрофического" АФС), причем риск повторных тромбозов особенно высок в первые 6 месяцев после их отмены.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах не позволяет снизить риск рецидивов тромбозов при АФС и используется  только в комбинации с непрямыми антикоагулянтами

Пациенты с первым  венозным тромбозом

Тактика лечения варфарином при АФС  такая же, как и при других тромбофилиях  и заключается в назначении "насыщающей" дозы (5—10 мг/день) в течение первых 2 дней, и последующем подборе оптимальной дозы препарата при учете MHO (табл. 35). Назначение варсрарина в начальной дозе 5 мг предпочтительней, так как реже приводит к "избыточной антикомуляции" (увеличение' МНО>3) и " транзитной гиперкоагуляции" Последняя связана со снижением уровня белка С в течение первых 36 час. лечения варфарином Иногда варфарин применяется в сочетании с гидроксихлорохином.

Пациенты с первым артериальным тромбозом Амин охинолиновые (антималярийные) ЛС (в первую очередь гидроксихлорохин), вероятно, могут оказать дополнительный "профилактический" эффект. Известно, что наряду с противовеспалительньгм, гидроксихлорохин в определенной степени обладает антитромботическим (подавление аггрегации и адгезии тромбоцитов, уменьшение размеров тромба) и гиполипидемическим эффектами. Назначение гидроксихлорохина пациентам СКВ позволяет снизить частоту тромботических осложнений (табл. 59).

Лечение варфарином обычно позволяет хорошо контролировать рецидивы венозных тромбозов, но недостаточно эффективно у некоторых пациентов с артериальными тромбозами. В этих случаях возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (и/ или дипиридамола), которая наиболее оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с присутствием ВА, дефекты протромбина).

Пациенты с рецидивирующими тромбозами

При риске рецидивирования артериальных тромбозов у пациентов с АФС следует использовать высокие дозы варфарина, позволяющие поддерживать MHO > 3, а при венозных — средние дозы MHO = 2-3 (табл. 59).

Таблица 59. Рекомендации по профилактике и лачанию тромбозов у пациентов с АФС
Рекомендации по профилактике и лачанию тромбозов у пациентов с АФС

Пациенты без клинических признаков АФС, но с высоким уровнем аФЛ

Одним из наиболее дискуссионных является вопрос о целесообразности профилактического лечения пациентов с положительными результатами определения аФЛ, но без клинических признаков АФС По мнению подавляющего большинства исследователей, таким пациентам (в том числе беременным женщинам без акушерской патологии в анамнеае) может быть показана ацетилсалициловая кислота в низких дозах в качестве монотерапии (табл. 59). Однако, учитывая определенный риск развития тромботических осложнений, эти пациенты нуждаются в тщательном динамическом наблюдении.

Неизвестно, насколько целесообразно применение у таких пациентов гидроксихлорохина. Исключение могут составить пациенты со стойкой (в течение нескольких лет) нормализацией уровня аФЛ при отсутствии рецидивов тромбозов. Однако и в этом случае риск рецидивирования тромбозов не может быть полностью исключен, пациенты нуждаются в тщательном динамическом наблюдении и, вероятно, приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Острые тромботические осложнения при АФС

Прямые антикогулянты (гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина) занимают центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС. Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается dt общепринятой и детально изложена в специальной литературе. Если больные до этого не получали непрямых антикоагулянтов, то их следует назначить в течение первых 24—48 часов от начала гепаринотерапии. Лечение гепарином следует проводить по крайней мере до момента достижения MHO значений в пределах 2—3.



Низкомолекулярный гепарин показан пациентам с факторами риска рецидивирования тромбозов в качестве интенсивного профилактического средства, используемого в течение длительного времени.

"Катастрофический" АФС

Для лечения "катастрофического" АФС используется весь арсенал методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемый для лечения критических состояний при ревматических болезнях (рис. 15). Эффективность терапии в определенной степени зависит от возможности устранить факторы, провоцирующие его развитие, например, подавление инфекции и/или активности основного заболевания.

Алгоритм лечения "катастрофического" АФС
Рис. 15. Алгоритм лечения "катастрофического" АФС

"Катастрофический" синдром является единственным абсолютным показанием для проведения сеансов плазмафереза у пациентов АФС, которые следует сочетать с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы и, при отсутствии противопоказаний, проведением пульс-терапии глюкокортикоидами и циклосросфамидом. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об определенной эффектности внутривенного иммуноглобулина.

Беременные с АФС

Комбинация низких доз ацетилсалициловой кислоты (81 мг/сут) и низкомолекулярного гепарина  является стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода (а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде) при АФС. Их прием показан в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 месяцев после родов. При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.

Лечение апирином и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются при АФС на фоне беременности. Препараты низкомолекулярного гепарина обладают существенными преимуществами перед нефракционированным гепарином при лечении веноз х ромбозов и акушерской патологии у пациентов АФС и почти полностью вытеснили последний.

Использование непрямых антикоагулянтов при беременности противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.

Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов, популярное в 1980-х годах, в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГК оправдано только при вторичном АФС и направлено на лечение не АФС, а основного заболеваниа

Перед родами нельзя отменять ГК женщинам, получавшим их во время беременности. Во время родов им следует дополнительно вводить внутривенно глюкокорти коиды, для того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности.

Наиболее часто используемые при АФС ЛС, их побочные действия и рекомендации по наблюдению во время беременности указаны в таблице 60.

Таблица 60. Побочные эффекты лекарственных средств, применяемых для лечения акушерской патологии при АФС
Побочные эффекты лекарственных средств, применяемых для лечения акушерской патологии при АФС

Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов (например, без тромбоза глубоких вен голени) в анамнезе и женщины с аФЛ и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед гестации) в анамнезе: Ацетилсалициловая кислота 81мг/сут с момента зачатия до момента родов + Нефракционироваппый гепарин (10000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности (обычно через 7 нед после гестации) до момента родов

Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение гепарином (или варфарином) в течение 6 нед. Вместо нефракционированного гепарина можно использовать низкомолекулярный гепарин (эноксипарин 1 мг/кг или дальтепарин 50 ЕД/кг 1 р/ сут) с последующим титрованием дозы в каждом триместре. При сохраняющемся риске преждевременных родов заменить низкомолекулярный гепарин на нефракционированный гепарин. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (часто получают варфарин).

Необходимо как можно раньше (до 6 нед гестации) отменить варсрарин.

Показаны: Нефракционированный/Низкомолекулярный гепарин + Ацетилсалициловая кислота в низких дозах

Пациентки только с аФЛ (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед гестации), без тромбозов в анамнезе.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах

Низкомолекулярный гепарин (особенно при стойком увеличении уровня аКЛ более 50 ЕД GPL)

Всем пациенткам, принимающим гепарин, следует принимать препараты кальция (1500 мт/сут) и витамин D (800 МЕ/сут) для профилактики остеопороза. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности.

Иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг е течение 5 сут каждый месяц беременности

Обязательные диагностические процедуры при динамическом наблюдении беременных с АФС

При соблюдении представленных ниже рекомендаций удается увеличить до 70— 80% частоту успешных родов у женщин с двумя и более эпизодами потери плода в анамнеза У пациенток с преэклампсией требуется более тщательный мониторинг.

В начале беременности необходимо проводить:
■ эхоКГ для исключения вегетации на клапанах;
■ анализ мочи: суточная протеинурия, клиренс креатинина;
■ биохимическое исследование: печеночные ферменты.

В процессе беременности необходимо проводить:
■ анализ на кол-во тромбоцитов каждую нед. в течение первых 3-х нед, от начала лечения гепарином, затем 1 раз вмес;
■ обучение по самостоятельному выявлению признаков тромбоза;
■ сравнение изменений веса, АД, белка моче (для ранней диагностики преэклампсии и HELLP синдрома);
■ ультразвуковое исследование плод (каждые 4—6 нед., начиная с 18—20 нед. беременности) для оценки роста плода;
■ измерять число сердечных сокращений у плода начиная с 32—34 нед. гестации.

Даже в случае успешных родов у пациенток с АФС, чаще, чем у других, отмечаются случаи преэклампсии, задержки роста плода, преждевременных родов и других форм акушерской патологии Дети у женщин с АФС, как правило, рождаются здоровыми. В течение по крайней мере 5 лет наблюдения у них не отмечено признаков нарушения физического и нейропсихического развития, возникновения тромбозов и др.

Гематологические нарушения при АФС

Умеренная тромбоцитопения

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдающаяся у пациентов АФС, не требует специального лечения.

Тромбоцитопения при вторичном АФС в рамках СКВ Обычно хорошо контролируется ГК, аминохинолиновыми Л.С в резистентных случаях — низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.

Резистентная тяжелая тромбоцитопения

Тактика лечения резистентной тяжелой тромбоцитопении (<50 000/мм3), создающей угрозу кровотечений, до конца не разработана Этим пациентам, наряду с применением ГК в высоких дозах, целесообразно назначать внутривенно иммуноглобулин. Имеются данные об определенной эффективности даназола, обладающего слабой андрогенной активностью

Прогноз

Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относятся тромбоцитопения, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня аКЛ.

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология