Зависимость "доза-эффект" в клинической фармакологии

04 Февраля в 12:21 1757 0


Клиническая молекулярная фармакология изучает взаимодействие препаратов с их рецепторами. На молекулярном уровне зависимость между концентрацией препарата (на логарифмической шкале) и ответом на него типично сигмоидальная. Клинически ее можно наблюдать при назначении дозы и получении физиологического ответа (рис. 1), хотя зависимость "доза-эффект" in vivo также будет определяться фармакокинетическими параметрами, которые детерминируют концентрацию препарата, фактически достигающую рецептора. 

Кривая дозозависимого влияния статинов на концентрацию ХС ЛПНП: аторвастатин обозначен красными кружками, симвастатин - голубыми треугольниками.
Рис. 1. Кривая дозозависимого влияния статинов на концентрацию ХС ЛПНП: аторвастатин обозначен красными кружками, симвастатин - голубыми треугольниками.

В ходе клинического испытания для препарата следует установить зависимость "доза-эффект". Это позволяет определить диапазон пригодных для использования доз и оптимальную дозу, часто определяемую как наименьшую, обладающую максимальной эффективностью. В дальнейшем максимальную эффективность определяют как наибольшее действие препарата, достигнутое на плато зависимости "доза-эффект". При внедрении ЛС в клиническую практику с целью облегчения подбора дозы, необходимой больному, разрешенный диапазон доз следует сужать за счет крутой части кривой. Тем не менее чаще всего препараты вводят в практику в дозах, близких к максимально эффективным. Так, например, обстоит дело с большинством антигипертензивных средств, что не оставляет возможности для увеличения их дозы. 

Максимальные эффективные дозы антигипертензивных препаратов близки к вершине дозозависимого диапазона, вне которого дальнейшее увеличение дозы принесет лишь незначительный дополнительный эффект. 


Реальные отношения "эффект-доза" в широком диапазоне доз не всегда известны. Установление дозы во II фазе клинических испытаний - одна из самых непростых задач в разработке ЛС. Первоначально каптоприл вводили ежедневно в начальных дозах, превышающих 600 мг, что приводило к существенной гипотензии. 

В дальнейшем было установлено, что применение препарата в дозе 150 мг/сут позволило достичь максимального снижения АД при значительно большей безопасности. Тиазидные диуретики много лет использовали в супрамаксимальных гипотензивных дозах до тех пор, пока не было установлено, что пятидесятикратное снижение дозы приводит к тому же эффекту при меньшем числе побочных эффектов. Возможно, для сопоставления эффективности препаратов одного класса в рамках клинического исследования полезным было бы сравнение их зависимости "доза-эффект" (рис. 2).

Зависимость "доза-эффект", продемонстрированная на примере БРА [11]: кандесартан обозначен зелеными ромбами, ирбесартан - оранжевыми квадратами, олмесартана медоксомил - синими кружками, валсартан - пурпурными звездами.
Рис. 2. Зависимость "доза-эффект", продемонстрированная на примере БРА: кандесартан обозначен зелеными ромбами, ирбесартан - оранжевыми квадратами, олмесартана медоксомил - синими кружками, валсартан - пурпурными звездами.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier
Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология