Отдельные сердечно-сосудистые препараты

04 Февраля в 13:02 1236 0


Варфарин

В отношении варфарина подобрана самая богатая база генетических исследований. Генетические вариации объясняют различия в дозах, назначаемых пациентам: генетика объясняет две трети из 30-60% всех вариаций требуемой дозы, зависящих от генетических, демографических и клинических факторов. Была установлена четкая зависимость между дозозависимым эффектом варфарина и двумя генами белков CYP2C9 и VKORC1. Первый из них отвечает за метаболизм варфарина, а посредством другого препарат реализует свое действие. Существуют два варианта белка CYP2C9, не способных полностью метаболизировать варфарин, - CYP2C9*2 и CYP2C9*3. 

Установлено, что вариант CYP2C9*3 обладает значительно меньшей активностью по сравнению с CYP2C9*2, поэтому носители этих аллелей нуждаются в меньших дозах препарата, что повышает риск развития передозировки и кровотечения (особенно на начальных этапах лечения). Таким образом, генотип CYP2C9 связан с кровотечениями. Варфарин реализует свой антикоагулянтный эффект посредством ингибирования фермента витамин К-редуктазы (VKOR) и приводит к уменьшению восстановления витамина К. Оказалось, что кинетика и метаболизм варфарина у лиц-носителей генотипа VKORC1AA существенно изменяется. Им требуются значительно более высокие ежедневные дозы препарата, чем носителям генотипов GA или GG. Вариации генов белков CYP2C9 и VKORC1 реализуют около 55% изменчивости ежедневной потребности в антикоагулянте. 

Потребность в ежедневной дозе варфарина у пациентов с полиморфизмом VKORC1, GA, и GG составляет 75% таковой у пациентов с генотипом AA. Средняя доза, необходимая пациентам, гомозиготным по GG, выше, чем у носителей аллели GA и ниже всего у лиц, гомозиготных по аллели АА. Была обнаружена корреляция между этнической принадлежностью и активностью CYP: у 10% лиц кавказского и афроамериканского происхождения она снижена. 

Вопрос о том, когда и как использовать данные генетического анализа в отношении варфарина, все еще обсуждается. Одна из основных проблем - отсутствие четкого алгоритма исследования. 

Антиагреганты

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте рассматривают в качестве возможной причины отсутствия эффекта от ее применения, высокого риска развития тромбоза, ИМ, инсульта и увеличения сердечно-сосудистой смертности. Реакция тромбоцита на применение ацетилсалициловой кислоты зависит от комплекса фенотипических особенностей, обусловленных целым рядом генов и молекулярных механизмов. Зависимость эффекта коррелирует с активностью фермента ЦОГ1, чем отчасти можно объяснить вариабельность активности препарата, но специфический ген, ответственный за эти механизмы, не идентифицирован. 

Клопидогрел - пролекарство, требующее для перехода в активную форму - 2-оксиклопидогрел - участия ферментов-оксигеназ (CYP3A4 и другие ферменты семейства CYP). Активная форма препарата ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов посредством блокирования рецептора P2Y12. По данным авторов, ответ на прием клопидогрела в 4-30% случаев развивается в течение 24 ч. В качестве причины подобного изменения чувствительности к препарату рассматривают его взаимодействие с субстратами и ингибиторами CYP3A4, а также полиморфизм путей фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела. 

β-Адреноблокаторы

Установлен множественный полиморфизм β-адренорецепторов, что объясняет различную выраженность антигипертензивного и кардиопротективного действия β-адреноблокаторов, но генетическое тестирование каждого пациента, получающего препараты этой группы, в широкой клинической практике нецелесообразно. 


И β1-, и β2-подтипы адренорецепторов полиморфны. Выделяют два основных варианта гена β1-адрено-рецепторов (Ser49Gly и Arg389Gly) и три варианта гена β2-адренорецепторов (Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile). Они не играют существенной роли при таких ССЗ, как гипертензия, коронаропатия и хроническая СН. Тем не менее пациенты, гомозиготные по аллели Arg389, вероятно, обладают высокой чувствительностью рецепторов, в то время как носители гомозиготного полиморфизма Gly389 - низкой или отсутствием таковой. Наконец, полиморфизм β2-адренорецепторов типа Arg16Gln27, вероятно, обусловливает чувствительность к агонистиндуцированной десенситизации и коррелирует с низкой частотой распространенности СН. Для подтверждения этих данных и оценки их клинической значимости требуется проведение крупных исследований. 

Пациенты с повышенной экспрессией гена β-адрено-рецепторов могут иметь высокие базальные значения ЧСС и АД и при этом демонстрировать большую чувствительность к β-адреноблокаторам. 

Фармакокинетика некоторых β-адреноблокаторов (метопролол, карведилол, тимолол, пропранолол) может зависеть от полиморфизма гена белка CYP2D6. Так, у пациентов с низким метаболизмом карведилола (5-10% лиц кавказского происхождения) обнаруживают более высокую концентрацию препарата в крови. Фармакодинамические факторы в большей степени, чем фармакокинетические, определяют эффективность лечения β-адреноблокаторами, поэтому оптимальную дозу любого препарата следует подбирать строго индивидуально. 

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Полиморфизмом гена ангиотензиногена (ACE I/D) и рецептора ангиотензина II 1-го типа (AT1R), а точнее частотой и степенью его экспрессии, как предполагают, можно объяснить различие реактивности этих рецепторов у представителей белой и черной рас, но исследования по этой теме еще не завершены. Различие аллелей, вероятно, объясняет степень токсичности иАПФ, которая выражается в ухудшении функций почек и возникновении кашля. Специфические признаки, определяющие характер ответа пациента на прием иАПФ в начале лечения, в настоящее время неизвестны, поэтому результаты исследования полиморфизма вышеперечисленных генов, возможно, откроют новые перспективы для применения этих препаратов в клинической практике.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier
Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология