Основы клинической фармакологии: сила и эффективность препаратов

04 Февраля в 12:14 747 0


Являясь нелинейной, сила эффекта агонистов или антагонистов зависит от количества связанных рецепторов, и, теоретически, максимального эффекта можно достичь, когда все рецепторы связаны. 

Наблюдаемые взаимосвязи "доза-эффект" и "концентрация-эффект" условно представлены полулогарифмически: линейные эффекты нанесены на оси ординат, концентрации - на оси абсцисс. Они имеют типичную сигмоидную форму: эффективность определяется концентрацией (дозой) препарата, требуемой для достижения эффекта. По мере увеличения концентрации агониста молекулы антагониста вытесняются, ингибирование ослабляется, и достигаются те же максимальные эффекты, как и при отсутствии антагониста, но при более высокой концентрации агониста. 

На графике результирующая кривая агониста в результате влияния антагониста будет сдвинута вправо. Степень этого параллельного сдвига на полулогарифмическом графике зависит от дозы антагониста и активности антагониста. Сдвиг рассчитывают как коэффициент концентраций (доз) агониста, вызывающий одинаковый ответ, как в присутствии, так и в отсутствии антагониста, и называют коэффициентом дозы. Он служит производным концентрации агониста, вызывающей половину максимального эффекта (Е50). Е50 препаратов с аналогичным механизмом действия показывает их относительную силу. Для средств-антагонистов Е50 сравним с IC50 - коэффициентом, представляющим концентрацию, требуемую для ингибирования in vitro на 50%. 

На рис. 1 продемонстрирована относительная эффективность двух препаратов, ингибирующих один и тот же гипотетический фермент. Препарат А сильнее, чем препарат В, так как для достижения заданного ответа его применяют в меньшей концентрация: кривая "доза-эффект" сдвинута влево по оси Х. Эффект увеличивается до того момента, пока концентрация не достигает максимума, при превышении которого не происходит увеличение эффекта. Это плато определяет эффективность ЛС. Препарат С обладает меньшей силой и эффективностью, чем препараты А и В, а оба этих препарата достигли максимального эффекта и, следовательно, имеют равноценную эффективность, несмотря на разницу в силе. Очевидно, что одновременное назначение препаратов А и В в максимальных дозах не будет более эффективным, чем изолированное применение препарата А или препарата В, что обусловливает тенденцию к использованию средств с различными механизмами действия и молекулярными мишенями в комбинированном лечении ССЗ. 

Отношение потенциалов двух ЛС, предположительно ингибирующих один фермент: препарат А имеет большее сродство к ферменту, чем препарат В, так как для достижения эффекта необходима его меньшая концентрация. Препарат С имеет меньшее сродство и менее эффективен, чем препараты А и В.
Рис. 1. Отношение потенциалов двух ЛС, предположительно ингибирующих один фермент: препарат А имеет большее сродство к ферменту, чем препарат В, так как для достижения эффекта необходима его меньшая концентрация. Препарат С имеет меньшее сродство и менее эффективен, чем препараты А и В.


Умеренные различия в силе между препаратами с одинаковым механизмом действия редко имеют клиническое значение. Во-первых, большинство врачей не учитывают молекулярную массу назначаемых препаратов, без чего невозможно точно сравнить их силу. Например, при сопоставлении по массе амлодипин приблизительно в 6 раз сильнее нифедипина: нифедипин в дозе 60 мг снижает АД в той же степени, что и амлодипин в дозе 10 мг, но при сравнении по молярности амлодипин сильнее почти в 10 раз, что связано с его большей молекулярной массой. 

Во-вторых, различия в силе редко представляют материальный интерес для врача или пациента до тех пор, пока препараты имеют один и тот же вазодилатирующий эффект: аторвастатин приблизительно в 4 раза сильнее симвастатина (по массе), но большинство дозозависимых эффектов аторвастатина можно воспроизвести с помощью назначения большей дозы симвастатина. Иногда вопрос силы препарата может стать проблемой, если связь его побочных эффектов с концентрацией отличается от терапевтического эффекта. Установлено, что 90% всех нежелательных реакций на препараты служат результатом их основного механизма действия: кривые "доза-ответ" и "доза-нежелательный эффект" будут сдвинуты влево для более сильного препарата (см. рис. 1). 

Есть данные, что это справедливо в отношении статинов: у наиболее сильного препарата этой группы - церивастатина¤ - лицензия на продажу была отозвана из-за токсичности. С увеличением дозы токсичность аторвастатина становится большей, чем у симвастатина. 

Нежелательные реакции на препараты не всегда служат следствием их основного механизма действия, а могут быть связаны с их вторичной активностью. В этом случае необходимо подобрать дозу, способную быть эффективной при лечении заболевания и при этом оставаться безопасной. Диапазон между минимальной эффективной дозой препарата и дозой, приводящей к возникновению серьезных побочных эффектов, называют терапевтическим окном. Препараты с узким терапевтическим окном (например, дигоксин) необходимо назначать с осторожностью и контролировать их эффект посредством, например, регулярного измерения концентрации ЛС в крови для предотвращения развития такого побочного эффекта, как аритмия.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier
Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология