Основные понятия клинической фармакологии

04 Апреля в 10:43 11030 0


Введение

 

Современный арсенал лекарственных средств для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями чрезвычайно обширен, он включает   около   20   основных   фармакологических групп,  насчитывающих  сотни  препаратов  с различными механизмами действия.

Классификация    сердечно-сосудистых    лекарственных средств (Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., 2004)

1. Блокаторы β-адренорецепторов

2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)

3. Ингибиторы АПФ

4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

5. Антигипертензивные средства центрального действия

    - агонисты центральных α 2 -рецепторов

    - агонисты имидазолиновых I 1 -рецепторов

6. Вазодилататоры  прямого  действия  (миотропные)

7. Блокаторы α-адренорецепторов

8. Ганглиоблокаторы

9. Диуретики

   - петлевые (мощные) диуретики

   - тиазидные и тиазидоподобные диуретики

   - ингибиторы карбоангидразы

   - калийсберегающие диуретики

   - антагонисты альдостероновых рецепторов

10. Нитраты

11. Сердечные гликозиды

12. Адреномиметики

13. Антиаритмические лекарственные средства

 

Средства,   влияющие   на   свертывание   крови и функцию тромбоцитов

14. Антикоагулянты прямого действия

    - нефракционированный (стандартный) гепарин

   - низкомолекулярный (фракционированный) гепарин

   - фондапаринукс натрия

   - ингибиторы тромбина прямого действия

15. Антикоагулянты непрямого действия

16. Антиагреганты

   - кислота ацетилсалициловая

   - производные тиенопиридина

   - блокаторы гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов

17. Фибринолитики

18. Гиполипидемические лекарственные  средства- ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)- производные фиброевой кислоты (фибраты)

    - никотиновая кислота и ее производные

19. НПВП

20. Наркотические анальгетики

21. Флеботонизирующие лекарственные средства

В связи с тем, что в Украине с 2000 г. в соответствии  с  международными  требованиями  принята   классификация   лекарственных    средств, рекомендованная     ВОЗ     (1999), —     анатомотерапевтическая  классификация  —  Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classifi cation system, — то в современной практике используются номенклатура и терминология, принятые АТС. В связи с этим мы приводим классификацию кардиоваскулярных лекарственных сред ств, соответствующую требованиям ВОЗ (табл. 1.1).


1.1.jpg

1.1(2).jpg

1.1(3).jpg

Таблица 1.1

 

В  Украине  в  настоящее  время  разрешено  для медицинского   применения   свыше   700 наименований  из  вышеуказанных  лекарственных  средств, их  потребление  и  арсенал  постоянно  расширяются.  Только  для  лечения  АГ,  согласно  информации «Фармстандарт»  компании  «Морион»,  а  также  исследований «PromotestSM» компании «Medical Data Management Ukraine» и проекта «PrIndex» компании «КОМКОН-Фарма Украина», в I полугодии 2007 г. в Украине продано через аптечную сеть антигипертензивных препаратов на сумму более 0,25 млрд грн.,то есть выше на 14,9% по сравнению с аналогичным периодом 2006 г. В структуре потребления наиболее объемным  кластером  являются  ингибиторы  АПФ (50,9% объема продаж) (рис. 1.1).

 

1.1.jpg

Рис. 1.1. Распределение объемов продаж антигипертензивных лекарственных средств по классам в общем объеме аптечных продаж таковых отечественного и зарубежного производства в натуральном выражении в I полугодии 2005–2007 гг. с указанием их доли

 

Все это требует от врача-кардиолога глубоких и разносторонних знаний в области клинической фармакологии*  как  фундаментальной  основы, в соответствии  с  позициями  доказательной  медицины, рациональной фармакотерапии.

 

В настоящее время в клинической фармакологии  появились  подходы,  которые  помогают  улучшить качество жизни больных с различными, в том числе и тяжелыми, кардиоваскулярными заболеваниями.

 

Фармацевтам  вместе  с  производителями  лекарственных  средств  удалось  достичь  высокой степени безопасности новых препаратов при длительном  применении  относительно  риска  развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, сосудистых поражений головного мозга и др. Геномные  технологии  создают  перспективу  создания  новых  поколений  лекарст венных  средств, призванных решать проблему неизлечимых на сегодня заболеваний, например кардиомиопатии.

 

Подобные  успехи  клинической  фармакологии  обусловлены  развитием  фармакоэпидемиологии,  доказательной  медицины,  фармакогенетики.

 

За последнее десятилетие разработаны технологии  для  решения  современных  проблем  медицины. Так, оценку эффективности лечения стали проверять по так называемым конечным твердым точкам   (для   сердечно-сосудистых   заболеваний это ИМ, ишемический инсульт, смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.). Подобный  подход  позволяет  решать  фундаментальные  проблемы  заболеваемости  и  снижения смертности,  особенно  относительно  лекарственных средств, исследуемых во многолетних исследованиях   по оценке   эффективности   и безопасности, на выходе которых можно будет получить инструменты  для  достижения  целевых  уровней АД, ХС, функции внешнего дыхания и т.д.

 

Применение  точных  биохимических  лабораторных  маркеров  безопасности  лекарственных средств   повысили   достоверность   доклинических  и  клинических  исследований.  Сейчас  появился целый ряд новых разработок, позволяющих  решить  вопрос  безопасности  применения лекарственных  средств  у пациентов  с сердечно-сосудистыми  заболеваниями.  Кроме  того,  в  настоящее   время   составной   частью   рандомизированных  клинических  исследований  является фармакоэкономическая    приемлемость    новых  препаратов и технологий.

 

В последние годы для лечения целого ряда кардиоваскулярных  заболеваний  (хроническая  СН, АГ,  острый  ИМ,  стенокардия,  нарушение  ритма  сердца)  применяют  целый  ряд  лекарственных средств,  эффективных  с  позиций  доказательной медицины  (ингибиторы  АПФ,  блокаторы  β- адренорецепторов,   антагонисты   кальция   (особенно длительно    действующие),    гиполипидемические препараты  —  статины,  антиагрегантные  препараты).  Для  многих  групп  указанных  лекарственных средств подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокий уровень достоверности данных, полученных в ходе крупных рандомизированных  клинических  исследований.  В  связи  с этим, ряду  основных  клинико-фармакологических  особенностей     кардиоваскулярных     лекарственных средств  посвящен  данный  раздел  настоящего  руководства. 

Лекарственное вещество

 

Лекарственное  вещество  является  действующим началом лекарственного средства.

 

Лекарственные вещества получают химическим синтезом из лекарственного сырья путем его специальной обработки, а также биотехнологическими методами, включая генную и клеточную инженерию.

 

Лекарственное средство

 

В соответствии с законом Украины «О лекарственных средствах» (1996) под лекарственными средствами подразумевают «вещества или их смеси естественного, синтетического или биотехнологического  происхождения,  применяемые  для предотвращения  беременности,  профилактики, диагностики  и  лечения  пациентов  или  изменения состояния и функции организма».

 

Лекарственным  средством  в  фармакологии называют  лекарственное  вещество  в  определенной лекарственной форме.

 

Наряду  с  лекарственными  веществами,  в состав лекарств входят вспомогательные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в готовой лекарственной форме.

 

Словосочетание    «лекарственное    средство» имеет  ряд  равноценных  синонимов:  лекарство, лекарственный   препарат,   лечебное   средство, медицинский  препарат,  однако  термин  «лекарственный  препарат»  чаще  используют  для  обозначения лекарственного средства, когда это касается  индивидуального  химического  вещества или его лекарственной формы.

 

Если   лекарственное   средство   состоит   из одного  лекарственного  вещества,  эти  понятия совпадают.

 

Для того чтобы лекарственное вещество начало оказывать действие на организм, необходимо его  поступление  (всасывание),  которое  определяется  лекарственной  формой  (схема 1.1)  и  путем введения (схема 1.2).

 

Основные виды лекарственных форм

 

Все  лекарственные  средства  производятся  и выпускаются на фармацевтический рынок в определенной лекарственной форме — то есть форме, придаваемой  лекарственному  веществу  (-ам)  в удобном  для  практического  применения  состоянии,  при  котором  достигается  необходимый  лечебный или профилактический эффект.

 

Лекарственная форма — способ выпуска лекарственного средства. В лекарственные средства входят дополнительные вещества (целлюлоза, крахмал, тальк, сахар, мука и др.), которые изменяют вкус, цвет или количество препарата. Суточная дозировка  лекарственного  вещества  обычно  измеряется  в миллиграммах — такое количество лекарственного вещества представляет собой лишь несколько мелких крупинок, едва видимых глазом. Чтобы облегчить  прием  заданного  количества  лекарственного вещества,  в  него  добавляют  балластные  вещества, увеличивающие  объем  лекарственной  формы  до размеров,  хорошо  видимых  невооруженным  глазом. Кроме того, они могут влиять на сохранность лекарственного  вещества,  на  скорость  его  высвобождения из лекарственной формы, что в большинстве  случаев  позволяет  пациенту  самостоятельно принимать лекарственные препараты (схема 1.3).

 

Лекарственные формы в зависимости от консистенции делятся на жидкие (растворы, настои, отвары,  настойки,  экстракты,  слизи,  микстуры, линименты),  мягкие  (мази,  пасты,  пластыри) и  твердые  (таблетки,  драже,  порошки).  Одно  и то же лекарственное средство может быть назначено в различных лекарственных формах (в растворе, мази, таблетках и др.).

 

 1.1.jpg

Схема 1.1. Основные виды лекарственных форм

 

 1.2.jpg

Схема 1.2. Основные пути введения лекарственных средств

 

Все пути введения лекарственных средств имеют свои преимущества и недостатки (табл. 1.2–1.5, см. схема 1.2)

 

Сублингвальное  (под  язык)  и  суббукальное  (защечное)  введение  лекарственных  веществ  основано на том, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, особенно в области языка и его корня. Такое введение лекарственных средств обычно обеспечивает их быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень, с высокой степенью биодоступности и соответственно  быстрое  развитие  терапевтических эффектов.  Например,  при  сублингвальном  введении нитратов их максимальная концентрация в крови достигает в течение 1–2 мин. При сублингвальном  применении  пропранолола  его  биодоступность  в  3  раза  выше,  чем  при  пер оральном. Сублингвально вводят нифедипин, клонидин для купирования  гипертонического  криза,  глицин — для  нормализации  мозгового  кровотока.  Большинство   гомеопатических   средств   применяют сублингвально или суббукально.

 

Основные  препараты  для  сублингвального  и суббукального  применения  указаны  в  табл. 1.6. Как следует из табл. 1.7, эти препараты относятся к разным фармакологическим группам и имеют различные спектры терапевтического действия.

 

При  сублингвальном  или  суббукальном  введении лекарственных средств важно равномерно и  полностью  рассасывать  соответствующую  лекарственную  форму,  иначе  уменьшается  поступление лекарственного вещества в кровь и снижается эффективность терапии.

 

 1.3.jpg

Схема 1.3. Основные факторы, влияющие на фармакокинетические параметры и эффективность лекарственных препаратов при пероральном применении

 

 1.2.jpg

Таблица 1.2

 

 1.3.jpg

Таблица 1.3

 

 1.4.jpg

Таблица 1.4

 

 1.5.jpg

Таблица 1.5

 

 1.6.jpg

Таблица 1.6

 

Недостатки  сублингвального  и  суббукального путей введения лекарственного вещества

 

К сожалению, не все препараты для энтерального  введения  всасываются  в  ротовой  полости. Обычно при сублингвальном введении в системный  кровоток  поступают  неорганические  соли, моносахара, аминокислоты и другие низкомолекулярные органические соединения.

 

Сублингвальный  и  суббукальный  пути  введения  имеют  ограничения  при  наличии  любых воспалительных  заболеваний  полости  рта.  Кроме того, при длительном применении некоторые препараты  могут  сами  индуцировать  раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

 

 

Дозирование лекарственных средств. фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств

 

Форма    выпуска    лекарственного    вещества во многом определяет его путь введения в организм. После поступления лекарственного вещества  в  организм  одновременно  начинаются  два процесса:

 

•Изменение    концентрации    лекарственного  вещества  во  времени.  Эти  процессы  количественно описывает фармакокинетика.

 

•Взаимодействие   лекарственного   вещества с молекулярными  мишенями  действия  в  органах и тканях организма, определяющие терапевтический эффект и побочные реакции лекарственного средства. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

 

Соотношение   между   фармакокинетикой   и фармакодинамикой схематично представлено на cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль в  механизмах  действия  лекарственных  веществ, без  них  развитие  терапевтического  эффекта  невозможно.  В  реальных  условиях  четкой  грани между фармакокинетическими  и  фармакодинамическими  процессами  нет.  Нарушение  любой составляющей  приводит  к  изменению  концентрации  лекарственного  вещества  в  месте  действия  и  соответственно —  к  снижению  эффективности  терапии  или  повышению  вероятности развития побочных реакций.

 

Концентрация      лекарственного      вещества в плазме крови и месте действия, а также развитие терапевтических эффектов и побочных реакций  определяется  режимом  дозирования  лекарственного вещества.

 

Доза —  количество  лекарственного  вещества на  прием.  Выделяют  разовую,  суточную  и  курсовые  дозы.  В  разовых  дозах  обычно  назначают препараты для экстренного вмешательства в жизнедеятельность  организма.  Действие  этих  лекарственных средств обычно проявляется достаточно быстро. В суточных дозах обычно назначают препараты, обладающие кумулятивным (накопительным)  эффектом.  При  этом  суточная  доза  может быть разделена на несколько приемов. В курсовых дозах  обычно  назначают  препараты  с  отсроченным терапевтическим эффектом. Для некоторых препаратов такого типа эмпирически подобраны схемы введения, определяющие то количество лекарственного вещества, которое необходимо ввести в тот или иной день проводимой терапии.

 

Для определения доз лекарственных средств и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод. С его помощью на подопытных  животных  в  экспериментальной  практике  определяют  эффективную,  токсическую  и летальную дозы.

 

Под   эффективной   понимают   дозу,   вызывающую    определенный    фармакологический эффект,   например   гипотензивный,   противовоспалительный.  Токсическая —  это  доза,  приводящая  к  развитию  токсических  осложнений. Летальная —  доза,  приводящая  к  гибели  подопытных  животных.  Эти  дозы  принято  обозначать как ED (eff ective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).

 

Чаще всего определяют ED 1 , ED 50 , ED 99 , TD 1 , TD 50 , TD 99 , LD 1 , LD 50 , и LD 99 , то есть дозы, обусловившие  эффект  (например  гибель)  у  1;  50  и 99%  исследуемых  животных.  Так,  ED 1  характеризует  минимальную  дозу,  способную  оказать фармакологический  эффект,  ED 50  —  дозу,  вызывающую  эффект  у  половины  исследованных животных,  ED 99   —  дозу,  вызывающую  эффект практически у всех животных.

 

Следует  отметить,  что  для  одного  и  того  же лекарственного вещества эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желательным. Так, для взрослого человека  эффективная  доза  ацетилсалициловой кислоты  в  качестве  антитромботического  средства  составляет  0,075–0,5  г/сут,  в  качестве  противоревматичекого средства — 3 г/сут.

 

Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда лекарственных веществ — значения TD. Чем больше интервал между ED 50  и TD 50 , тем более безопасным является его применение:

 

• Если ED 99 <TD 1 , то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;

 

• Если ED 1 ≤TD 1 , то даже в минимальной дозе применение  препарата  сопряжено  с  развитием токсических осложнений;

 

• Если ED 1 >ТD 1 , то препарат токсичен.

 

Так,    относительно    безопасным    считается применение НПВП, диуретиков, сердечных гликозидов  и  др.  Применение  противоопухолевых препаратов,  нейролептиков  и  других  практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (см. табл. 1.7).

 

 1.7.jpg

Таблица 1.7

 

 1.4.jpg

Схема 1.4. Схема соотношения между фармакокинетическими и фармакодинамическими аспектами

 

 

Эксперименты  на  животных  не  позволяют выявить  все  возможные  терапевтические  и  побочные реакции. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. В этих условиях также  трудно  определить  реальное  тератогенное  и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых  лекарственных  веществ  на  животных  их исследуют на людях — и лишь затем разрешают для применения.

 

При  изучении  действия  лекарственных  препаратов  на  здоровых  добровольцах  определяют минимальную терапевтическую и минимальную токсическую  дозы.  Минимальная  терапевтическая доза (аналог ED 1 ) определяется минимальным    количеством    лекарственного    вещества, которое необходимо ввести для получения терапевтического  эффекта.  Минимальная  токсическая доза (аналог ТD 1 ) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, при котором   начинается   развитие   нежелательных, побочных  или  токсических  явлений.  Диапазон между  минимальной  токсической  и  терапевтической  дозой  называется  терапевтическим  диапазоном.  Чем  шире  терапевтический  диапазон, тем меньше вероятности возникновения осложнений при применении данного лекарственного вещества.  Минимальная  терапевтическая  и  минимальная токсическая доза лекарственного вещества во многом определяется путем введения лекарственного  вещества  в  организм.  Поэтому оптимизация  фармакологической  терапии  может быть сведена к поддержанию концентрации лекарственного вещества в заданной ткани в пределах терапевтического диапазона. Это позволит достигнуть  лечебного  эффекта  без  развития  побочного   действия.   Поскольку   в   большинстве случаев  выявить  концентрацию  лекарственного вещества в месте его действия (в точке приложения)  не представляется  возможным,  чаще  всего на практике определяют концентрацию в плазме крови,  поскольку  именно  концентрация  лекарственного  вещества  в  плазме  крови  определяет его  системное  действие:  поступление  в  органы мишени  и  развитие  побочных  реакций.  Поэтому  оптимизация  лечения  с  целью  повышения эффективности  терапии  и  снижения  риска  развития  побочных  реакций  может  быть  сведена  к определению  концентрации  лекарственного  вещества в плазме крови либо в других биологических средах организма человека.

 

Следовательно,  режим  дозирования  лекарственного  вещества  должен  быть  подобран  так, чтобы концентрация лекарственного вещества в плазме  крови  была  в  пределах  терапевтического  диапазона.  Закономерности  изменения  концентрации  лекарственных  веществ  в  организме изучает  фармакокинетика.  Теоретическая  часть этой науки основана на математических методах анализа процессов изменения концентрации лекарственных  веществ  в  организме.  Клиническая фармакокинетика   базируется   на   терапевтическом   лекарственном   мониторинге   (therapeutic drug monitoring, TЛМ) — определении концентрации  лекарственных  веществ  в  биологических тканях и жидкостях, что позволяет рационально подбирать  индивидуальный  режим  применения лекарственного  средства  у  больного  для  достижения максимального терапевтического эффекта и безопасности.

 

Клиническая  фармакокинетика  основана  на существовании  взаимосвязи  между  доступной определению    концентрацией    лекарственного средства (например в плазме крови или цельной крови) и его эффектами (терапевтическими или побочными).  Для  многих  лекарств  это  действительно справедливо, но в некоторых случаях выявить такую взаимосвязь не удается. Как правило, концентрация  лекарственного  средства  в  крови связана  с  его  концентрацией  в  ткани-мишени. Клиническая фармакокинетика позволяет количественно оценить зависимость эффекта от дозы и интерпретировать данные о динамике концентрации лекарственного сред ства в биологических жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с учетом  фармакокинетических  закономерностей позволяет  повысить  эффективность    и  безопасность медикаментозного лечения.

 

Необходимость  изменить  дозу  при  тех  или иных физиологических и патологических состояниях   зачастую   обусловлена   изменением   фармакокинетики  препарата.  К  наиболее  важным фармакокинетическим    параметрам    относятся клиренс,  характеризующий  элиминацию  препарата,  объем  распределения —  кажущийся  объем, в  котором  содержится  лекарственное  вещество, период  полувыведения  (Т½ ) —  параметр,  характеризующий  скорость  выведения  препарата  из организма, и биодоступность — доля введенного препарата, поступившая в системный кровоток. Менее  значимые  параметры —  скорость  всасывания и скорость распределения.


А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология