Метаболизм свободных жирных кислот в кардиомиоците

11 Июля в 11:40 1071 0


Основные энергетические субстраты для кардиомиоцитов — длинноцепочечные ЖТ олеат и пальмитат, окисление которых обеспечивает синтез 60-80% всего количества молекул АТФ, образующихся в митохондриях кардиомиоцитов здоррового миокарда. ЖК поступают из депо (преимущественно из адипоцитов) в кровь под влиянием различных стимулов [норадреналин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и др.]. Инсулин, напротив, уменьшает концентрацию ЖК в плазме и при некоторых состояниях (сахарный диабет, углеводное голодание) возможно повышение концентрации ЖК в крови и изменение метаболизма кардиомиоцитов в сторону усиления окисления ЖК. 

Они поступают в цитоплазму кардиомиоцита пассивно, по градиенту концентрации, без затрат энергии (как и глюкоза). Существует несколько механизмов реализации этого процесса, поэтому затормозить поступление ЖК в кардиомиоцит с помощью одного фармакологического агента практически невозможно. Однако, воздействуя на молекулы переносчиков, можно всё-таки уменьшить внутриклеточную концентрацию ЖК и тем самым снизить их окисление. 

В цитоплазме кардиомиоцита ЖК под влиянием ацилтиокиназы превращаются в ацил-КоА - водорастворимую активную форму, которая затем участвует в метаболических реакциях. Перенос ацил-КоА в матрикс митохондрий через внутреннюю мембрану осуществляет так называемый «карнитиновый челнок». Под влиянием расположенного в наружной мембране митохондрий фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (КПТ-1) образуется комплекс ацилкарнитин, который карнитин-ацилкарнитинтранслоказа переносит через внутреннюю мембрану митохондрий в обмен на карнитин матрикса митохондрий. В этом матриксе происходит перенос ацильных групп с ацилкарнитина на КоА, который катализирует ферменп КПТ-2. Образующийся ацил-КоА подвергается затем β-окислению. 


В этой последовательиости процессов реакция, катализируемая КПТ-1, выступает скорость-лимитирующей ступенью, поскольку она самая медленная. По этой причине КПТ-1 - важнейшая мишень для фармакологического воздействия с целью торможения транспорта ЖК в митохондрии и снижения их последующего окисления. В физиологических условиях активность КПТ-1 ингибирует малонил-КоА, который образуется в цитоплазме кардиомиоцитов из ацетил-КоА под воздействием ферментов фермента ацетил-КоАкарбоксилазы.

β-Окисление ЖК в митохондриях происходит в четыре этапа, каждый из которых катализирует собственный фермент. В результате одного цикла β-окисления из ацил-КоА образуется ацетил-КоА и ацил-КоА, длина которого меньше длины исходного ацил-КоА на 2 атома углерода. Таким образом, в результате β-окисления происходит многократное расщепление исходного ацил-КоА с образованием ацетил-КоА, поступающего затем в цикл Кребса. 

Ацетил-КоА, образованный при окислении ЖК, конкурирует с ацетил-КоА, образовавшимся при окислении пирувата. Усиление окисления ЖК тормозит окисление пирувата в митохондриях, и вклад глюкозы в образование АТФ существенно снижается, что происходит при ишемии миокарда. 

В цепи β-окисления ЖК последний фермент — 3-КАТ — рассматривают в качестве важной мишени для фармакологического воздействия. Блокада фермента позволяет снизить окисление ЖК и частично «переключить» кардиомиоцит на окисление глюкозы, что в условиях ишемии имеет большое значение.

Осадчий К.К.
Метаболические препараты
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология