Механизмы действия лекарственных средств

04 Апреля в 10:56 14179 0


Фармакодинамика

 

Изучает  механизм  действия  лекарственных средств,  а  также  их  биохимические  и  физиологические  эффекты.  В  ее  задачи  входит  описание  химических  и  физических  взаимодействий между препаратом и клеткой-мишенью, а также полного  спектра  и  выраженности  его  фармакологических  эффектов.  Знание  фармакодинамических  закономерностей  позволяет  правильно подобрать  медикаментозное  лечение.  Фармакодинамические  исследования  обеспечивают  более  глубокое  понимание  регуляции  биохимических и физиологических процессов в организме (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

 

Действие       большинства       лекарственных средств опосредовано их связыванием с макромолекулами  организма.  Изменение  функционального состояния этих макромолекул, в свою очередь, запускает цепь биохимических и физиологических реакций, которые преобразуются в фармакологический  эффект.  Макромолекулы, с которыми  взаимодействуют  химические  вещества, называются рецепторами. Таким образом, любые функционально активные макромолекулы  могут  служить  рецепторами  для  лекарственных  средств.  Из  этого  утверждения  вытекает несколько важных следствий. Во-первых, с помощью  лекарственных  средств  можно  изменять  скорость  любого  физиологического  процесса  в  организме.  Во-вторых,  лекарственные средства  лишь  изменяют  естественные  физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств.

 

Рецепторы

 

Большинство  рецепторов  представляют  собой  белки.  Это  рецепторы  гормонов,  факторов роста,  медиаторов,  белки,  участвующие  в  важнейших  метаболических  и  регуляторных  реакциях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза),  транспортные  белки  (Nа + ,  K + -АТФаза), структурные белки (тубулин). В роли рецепторов могут выступать и клеточные компоненты иной химической  природы,  например  нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства.

 

Фармакологическое  значение  имеют  рецепторы эндогенных регуляторных факторов — гормонов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат мишенями  для  многих  лекарственных  средств, обычно  действующих  избирательно  благодаря высокой  специфичности  рецепторов  по  отношению к эндогенным лигандам. Лекарственные средства, которые при связывании с рецептором воспроизводят  физиологический  эффект  эндогенного  лиганда,  называются  аганистами,  или стимуляторами. Препараты, которые не вызывают такого эффекта, но препятствуют связыванию эндогенных лигандов, называют антагонистами, или блокаторами. Вещества, эффект которых менее  выражен,  чем  эффект  агонистов,  называют частичными агонистами. Препараты, стабилизирующие рецептор в неактивированой конформации, относят к обратным агонистам.

 

Структурно-функциональная зависимость

 

Химическая  структура  препарата  достаточно жестко  определяет  его  сродство  к  рецепторам и внутреннюю  активность.  Незначительное  изменение  химического  строения  может  существенно  отразится  на  фармакологических  свойствах.

 

На этом в значительной мере основан синтез новых лекарственных средств. Поскольку химическая модификация не обязательно отражается на  всех  фармакологических  свойствах  в  равной степени, можно улучшить эффективность и безопасность  препарата,  повысить  его  избирательность, усовершенствовать фармакокинетические характеристики.  Например,  многие  применяемые  в  клинике  антагонисты  гормонов  и  медиаторов  синтезированы  путем  химической  модификации эндогенных веществ.

 

Точки приложения лекарственных средств

 

Поскольку   действие   лекарственных   средств опосредовано  рецепторами,  точка  приложения препарата  определяется  не  только  особенностями его распределения, но и локализацией рецепторов,   а   фармакологические   эффекты   зависят от функциональной значимости этих рецепторов. Фармакологические     эффекты     лекарственных средств,  чьи  рецепторы  распространены  во многих органах и тканях, разнообразны. Если эти рецепторы выполняют жизненно важную для клеток функцию, применять препарат в терапевтических целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не менее подобные препараты могут иметь большое клиническое  значение.  Так,  сердечные  гликозиды,  широко  применяемые  при  СН,  изменяют транспорт  ионов  через  клеточную  мембрану,  от которого зависит жизнедеятельность клетки. Они обладают  узким  терапевтическим  диапазоном  и очень токсичны. Другим примером могут служить противоопухолевые средства. Если же рецепторы, с  которыми  взаимодействует  препарат,  имеются лишь на нескольких типах дифференцированных клеток,  его  действие  более  избирательно.  У  этих лекарственных  средств  побочных  реакций  может  быть  меньше,  но  все  же  эти  средства  могут оказаться  токсичными,  если  их  рецепторы  выполняют жизненно важную функцию. Подобным образом действуют некоторые биологические яды (ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если прямой фармакологический эффект избирателен, то его  последствия  могут  оказаться  более  многообразными.

 

Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

 

Термином  рецептор  обозначают  любой  макромолекулярный  компонент  клетки,  с  которым  связывается  лекарственное  средство.  Один из наиболее  важных  рецепторов  лекарственных средств — клеточные белки, которые служат рецепторами  для  эндогенных  регуляторных  факторов — гормонов, факторов роста, медиаторов. Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы передают  поступающий  от  него  сигнал  внутрь клетки-мишени.

 

От  рецептора  сигнал  поступает  к  клеточным мишеням (эффекторным белкам) непосредственно или через промежуточные сигнальные молекулы —  белки-преобразователи.  Рецептор,  белкипреобразователи и эффекторные белки образуют рецепторно-эффекторную  систему.  Ближайший в  цепи  передачи  сигнала  эффекторный  белок часто  представляет  собой  не  конечный  эффектор  (непосредственно  влияющий  на  клеточные функции),  а  фермент  или  транспортный  белок, участвующий  в  образовании,  транспорте  либо инактивации второго посредника — иона или небольшой  молекулы.  Второй  посредник,  в  свою очередь,  переносит  информацию  к  разнообразным  внутриклеточным  мишеням,  обеспечивая их одновременную реакцию на сигнал от одного рецептора.

 

Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки не только передают информацию. Они  также  координируют  сигналы,  поступающие от разных лигандов, с одной стороны, и все эти  сигналы  с  метаболическими  процессами в клетке — с другой.

 

Действуя  как  катализаторы,  рецепторы  усиливают  биологический  сигнал.  Благодаря  этому важному  свойству  они  служат  прекрасными  мишенями  для  лекарственных  средств.  Впрочем, усилителями  сигнала  служат  не  только  рецепторы с ферментативной активностью, а все известные  рецепторы.  Действительно,  при  связывании одной  молекулы  лиганда  с  рецептором,  сопряженным с ионным каналом, через последний проходит множество ионов. То же самое справедливо и в отношении рецепторов стероидных гормонов: одна  молекула  гормона  запускает  транскрипцию многих копий мРНК, на основе которых синтезируются многочисленные молекулы белка.

 

В   зависимости   от   структуры   и   механизма действия рецепторы биологически активных веществ  делят  на  несколько  классов.  Количество этих классов небольшое.

 

Рецепторы с ферментативной активностью

Самая большая группа рецепторов, обладающих ферментативной активностью, — это мембранные  рецепторы  с  собственной  протеинкиназной  активностью.  Они  фосфорилируют  разнообразные   эффекторные   белки,   расположенные с внутренней   стороны   клеточной   мембраны. В результате  изменяется  функция  этих  белков или их взаимодействие с другими белками.

Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной   активностью —   это   рецепторы, сопряженные  с  протеинкиназами.  Они  лишены внутриклеточного  каталитического  домена,  но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны   внутриклеточные   протеинкиназы.   Таковы рецепторы  нейротрофических  факторов  и  состоящие  из  нескольких  субъединиц  антигенраспознающие   рецепторы   Т-   и   В-лимфоцитов. Последние  взаимодействуют  также  с  фосфотирозинфосфатами.  Функция  других  рецепторов, не  имеющих  внутриклеточного  эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.

 

Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К  ним  относятся,  например,  рецепторы  с собственной     фосфотирозинфосфатазной     активностью:  их  внеклеточный  домен  похож  по  аминокислотной  последовательности  на  молекулы адгезии.  Для  многих  рецепторов  с  собственной фосфотирозинфосфатазной  активностью  эндогенные  лиганды  не  известны.  Тем  не  менее,  по данным  генетических  и  биохимических  исследований,  проведенных  на  разных  типах  клеток, ферментативная   активность   этих   рецепторов  играет  важную  роль.  Внутриклеточный  домен рецепторов   предсердного   натрийуретического гормона,  других  НУП,  а  также  рецепторов  гуанилина  обладает  собственной  гуанилатциклазной  активностью  и  синтезирует  цГМФ,  выступающий в роли второго посредника. Возможно, существуют  и  другие  рецепторы  с собственной ферментативной активностью.

 

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

 

Рецепторы  некоторых  медиаторов  непосредственно   связаны   с   ионными   каналами,   при взаимодействии     с     лигандом     избирательно пропускающими  через  клеточную  мембрану  те или  иные  ионы  (хемочувствительные  каналы, ионотропные  рецепторы-каналы,  ионотропные рецепторы).

 

Рецепторы, сопряженные с G-белками

 

Это   довольно   большой   класс   рецепторов, которые  взаимодействуют  с  эффекторами  через G-белки  (белки,  использующие  замену  гуанин дифосфата  (ГДФ)  на  гуанин  трифосфат  (ГТФ). К нему относятся рецепторы многих биогенных аминов, липидных сигнальных молекул (в частности эйкозаноидов), разнообразных пептидных и  белковых  лигандов.  В  качестве  эффекторов выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и калиевые и кальциевые мембранные каналы.  Большое  количество  и  важная физиологическая   роль   рецепторов,   сопряженных   с G-белками,  делает  их  прекрасными  мишенями для  лекарственных  средств:  на  эти  рецепторы действует примерно половина всех назначаемых врачами препаратов (исключая антибиотики).

 

Клетка  может  нести  на  своей  поверхности  до 20 рецепторов, каждый из которых избирательно взаимодействует  с  одним  или  несколькими  типами  G-белков  (у  разных  типов  α-субъединицы различаются).  α-Субъединица  способна  взаимодействовать  с  одним  или  несколькими  эффекторными  белками,  что  позволяет  согласовывать сигналы  от  рецепторов  разных  лигандов  с  помощью одного G-белка. С другой стороны, один рецептор может запускать несколько механизмов внутриклеточной   передачи   сигнала,   активируя несколько  типов  G-белков,  и  воздействовать  на разные  эффекторные  белки  через  одну  и  ту  же α-субъединицу. Столь сложная система дивергенции и конвергенции сигналов обеспечивает гибкую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

 

Внутриклеточные рецепторы

 

Рецепторы   стероидных   и   тиреоидных   гормонов,   кальцитриола   и   ретиноидов   представляют     собой     растворимые     внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству  лигандчувствительных  регуляторов  транскрипции.    Функция    факторов    транскрипции регулируется  посредством  фосфорилирования, взаимодействия с клеточными белками, метаболитами  и  другими  регуляторными  компонентами клетки.

 

Системы вторых посредников

 

цАМФ.В интеграции внешних сигналов участвуют   также   системы   вторых   посредников. Хотя рецепторов и белковых сигнальных молекул  известно  гораздо  больше,  чем  вторых  посредников, последние задействованы во множестве  путей  внутри клеточной  передачи  сигнала. К  наиболее  изученным  вторым  посредникам относятся  цАМФ,  цГМФ,  Са 2+ ,  ИФ 3   (инозитол  трифосфат),  ДАГ  (диацилглицерол),  NО. Эта   группа   разнородных   соединений   постоянно  пополняется.  Вторые  посредники  взаимодействуют  напрямую  (изменяя  метаболизм друг друга) или косвенно (воздействуя на одни и те же  внутриклеточные  мишени).  Функцию вторых посредников, а также регуляцию их образования  (или  высвобождения),  расщепления и выведения из клетки удобно рассматривать на примере цАМФ. Этот второй посредник синтезируется  под  действием  аденилатциктазы  при активации   многих   рецепторов,   сопряженных с G-белками. G s -белок активирует аденилатциклазу, G i -белок — ингибирует.

 

Существует  не  менее  10  тканеспецифичных  изоформ      аденилатциктазы,      различающихся по механизмам регуляции активности.

 

Как  правило,  цАМФ  активирует  протеинкиназы А   (цАМФ-зависимые   протеинкиназы) — небольшую   группу   родственных   белков.   Эти протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют не  только  конечные  внутриклеточные  мишени (ферменты,  транспортные  белки),  но  и  другие протеинкиназы  и  прочие  регуляторные  белки. К   последним   относятся,   например,   факторы транскрипции. Они отвечают за опосредованную цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспечивая  отсроченную  клеточную  реакцию  на  сигнал.  Помимо  активации  протеинкиназ  цАМФ воздействует  непосредственно  на  мембранные катионные   каналы,   играющие   важную   роль, в частности,   в   функционировании   нейронов. Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь биохимических изменений в клетке-мишени.

 

Кальций. Еще один хорошо изученный второй по средник — внутриклеточный Са 2+ . Ионы Са 2+ по ступают в цитоплазму различными путями:   по мембранным  каналам  (зависимый  от  G-белков, потенциалзависимый, регулируемый К +  либо са-мим Са 2+ ), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ 3 , а в скелетных  мышцах —  в  результате  деполяризации мембраны.   Удаление   кальция   из   цито плазмы происходит  двумя  путями:  он  по глощается  эндоплазматическим  ретикулумом  или  выводится из клетки.  Са 2+   передает  сигналы  гораздо  большему  количеству  белков,  чем  цАМФ, —  фер-ментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние  взаимодействуют  с  другими  конечными и промежуточными эффекторами.

 

Регуляция рецепторов

 

Рецепторы  не  только  управляют  физиологическими  и  биохимическими  функциями,  но  и сами  служат  объектами  регуляции.  Эта  регуляция  осуществляется  на  уровне  синтеза  и  распада  их  макромолекул,  посредством  образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия  с  регуляторными  белками,  перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи  и  эффекторные  белки. Регулирующие  сигналы  могут  поступать  от  путей  внутриклеточной  передачи,  активируемых при стимуляции  самого  рецептора  (по  механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).

 

Длительная  стимуляция  рецепторов  лекарственных средств обычно приводит к снижению реакции  на  него —  в той  же  концентрации  препарат вызывает менее выраженный эффект. Это явление,  называемое  десенситизацией,  рефрактерностью,  привыканием,  играет  важную  роль в клинической  практике:  например,  при  длительном   применении   β-адреномиметиков   для лечения пациентов с БА выраженность реакции на эти препараты уменьшается.

 

Гомологическая десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по  отношению  к  лиганду.  При  гетерологичной десенситизации уменьшается выраженность реакции  на  другие  лиганды,  рецепторы  которых действуют  через  тот  же  путь  внутриклеточной передачи   сигнала.   В первом   случае   отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием  на  сам  рецептор  (фосфорилирование, протеолиз,  снижение  синтеза),  во  втором  случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

 

Напротив, если в течение продолжительноговремени рецепторы не стимулируются, их чувствительность   к   агонистам   возрастает   (например,  при  продолжительном  лечении  β-адреноблокатором  пропронололом  повышается  чувствительность   β-адренорецепторов   к   β-адреностимуляторам).

 

Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов

 

Помимо  индивидуальных  различий  в  чувствительности к лекарственным средствам существуют  заболевания,  обусловленные  нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированых рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными  (например,  при  тестикулярной  феминизации,   связанной   с генетическим   обусловленным  отсутствием  или  структурными  дефектами андрогенных  рецепторов).  Если  нарушен  более универсальный  механизм  внутри клеточной  передачи  сигнала,  симптомы  болезни  разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах  инсулинорезистентного  сахарного  диабета,  вызванных  соответственно  аутоимунными нарушениями    функции    N-холинорецепторов и  рецепторов  инсулина.  Дефекты  какого-либо компонента,  участвующего  в  передаче  сигнала от многих рецепторов, приводят ко множественным    эндокринным    нарушениям.    Примером может  служить  гетерозиготная  форма  дефицита   белка   G s ,   активирующего   аденилатциктазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.

 

Нарушения в структуре или локализации рецепторов   могут   проявиться   ослабленной   или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами.

 

Мутации,  кодирующие  рецепторы  генов,  способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения.  Например,  дефект  β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов  и  регулирующих  сопротивление  дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении пациентов с БА. По мере выявления мутаций,  ответственных  за  нарушение  функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.

 

Классификация рецепторов

 

Традиционно       рецепторы       лекарственных средств  выявляли  и  классифицировали  на  основании   эффектов   и относительной   активности действующих  на  эти  рецепторы  избирательных агонистов  (стимуляторов)  и антагонистов  (блокаторов).    Например,    эффекты    ацетилхолина, которые   воспроизводятся   при   взаимодействии с холинорецепторами   алкалоида   мускарина   и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся  при  взаимодействии  с  холинорецепторами никотина, —  никотиновыми  эффектами.  Рецепторы,  которые  опосредуют  действие  мускарина и  никотина,  получили  название  соответственно М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных  средств,  она  удобна  для  систематизации  их  эффектов.  Действительно,  утверждение,  что  лекарственное  средство  стимулирует рецепторы   определенного   типа,   одновременно определяет  спектр  эффектов  данного  препарата и  вещества,  усиливающие  или  ослабляющие  эти эффекты.  Однако  правомочность  таких  утверждений может меняться с выявлением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственных средств или ранее неизвестных побочных эффектов.

 

Подтипы рецепторов

 

С появлением  все  более  разнообразных  высокоизбирательных  лекарственных  средств  стало  ясно,  что  ранее  известные  типы  рецепторов делятся  на  множество  подтипов.  Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов  стали  методы  молекулярного  клонирования, а  получение  рекомбинантных  рецепторов  облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы   лекарственных   средств.   Различные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и  не  всегда)  взаимодействуют  с  разными  агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные  агонисты  и  антагонисты  не  выявлены,  обычно  относятся  не  к  отдельному  подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора.Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М 1 - и М 3 -холинорецепторы, например, действуют через белок  G q ,  который  активирует  фосфолипазу  С опосредовано  вызывает  выброс  Са 2+  из  внутриклеточных депо, а М 2 - и М 4 -холинорецепторы — через белок G i , который ингибирует аденилатциклазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия,  а  случайным  выбором  или  базируется  на  устоявшихся  представлениях.  Так,  α 1 -,  α 2 - и β- адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала  (активируют  соответственно  белки  G i , G q  и G s ), хотя α- и β-адренорецепторы относятся к  разным  типам,  а  α 1 -  и  α 2 -адренорецепторы — к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы α 1 -адренорецепторов — α 1А , α 1В  и α 1D  мало отличаются по своим биохимическим свойствам; тоже самое характерно и для изоформразных  под-типов β-адренорецепторов (β 1 , β 2  и β 3 ).

 

Различия  между  подтипами  рецепторов  используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся  механизмами  внутриклеточной передачи  сигнала.  Кроме  того,  лекарственные средства    могут    избирательно    воздействовать на определенные  клетки  или  ткани,  экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем  больше  избирательность  лекарственных  средств (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно  соотношение  его  пользы  и  нежелательных эффектов.

 

С помощью молекулярно-генетических методов открыты не только разные изоформы рецепторов,  но  и  гены,  кодирующие  новые,  ранее  не известные  рецепторы.  Многие  из  этих  рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу,  а  их  функция  изучена  с  помощью  соответствующих  лигандов.  Однако  для  некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

 

Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно  если  изоформы  не  различаются  по  механизмам  внутриклеточной  передачи  сигнала  и взаимодействуют  с  одними  и  теми  же  эндоген-ными лигандами) позволяет независимо регулировать экспрессию рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды.

 

Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами

 

Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры — рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими   молекулами   или   ионами,   присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом  состоянии.  Так,  антациды  нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (лекарственное средство, которое быстро выделяется почками  и  нейтрализует  свободные  радикалы) связывается  с  активными  метаболитами  некоторых противоопухолевых средств, уменьшая выраженность побочных реакций со стороны мочевых путей.  Ряд  биологически  малоактивных  веществ (например  маннитол)  можно  вводить  в  количествах, достаточных для повышения осмолярности биологических  жидкостей,  и  таким  образом  менять  распределение  внеклеточной  и  внутриклеточной жидкости. С помощью этих веществ можно  усилить  диурез,  увеличить  ОЦК,  устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.

 

Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в  состав  этих  компонентов  веществ.  Например, аналоги  пуринов  и  пиримидинов  встраиваются  в нуклеиновые  кислоты  и  используются  в  качестве противовирусных и противоопухолевых средств.


А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология